結締組織病相關間質性肺病的治療進展

張超藝 傅自力

結締組織病( Connective tissue disease，CTD)是一組異質性自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、特發(fā)性炎性肌病(IIM)、干燥綜合征(SS)和類風濕關節(jié)炎(RA)[1]。多種CTD可累及肺間質，導致彌漫性肺泡及其毛細血管功能單位的喪失，嚴重影響患者的生活及生存。間質性肺疾病(Interstitial lung disease,ILD)是CTD最嚴重的臨床表現之一,其中SSc和IIM伴發(fā)ILD的頻率較高。由于ILD疾病進展過程快慢不一，治療時機的選擇成為難點；另外，缺乏治療CTD-ILD的前瞻性研究，且尚無特效藥物，所以CTD-ILD的治療面臨挑戰(zhàn)。目前主張多學科合作診療(包括風濕科、呼吸科及影像科)，主要針對CTD的糖皮質激素(GC)和免疫抑制劑，以及針對ILD的免疫抑制及抗纖維化治療。靶向生物制劑以及其他治療方法的應用價值仍處于探索階段。本文主要根據現有文獻資料及臨床試驗的結果，包括隨機對照試驗、前瞻性、回顧性病例研究，對CTD-ILD治療的進展進行綜述。

病因及發(fā)病機制

CTD-ILD的發(fā)病機制還不完全清楚，與遺傳和環(huán)境因素引發(fā)的免疫失調/炎癥及隨后的纖維化關系密切[2]。此病理基礎涉及多種細胞及細胞成分，它們之間的相互作用決定了纖維化的進展趨勢及嚴重程度。感染、理化因素或炎癥等引起肺泡上皮損傷，活化毛細血管內皮細胞，引起單核-巨噬細胞、T細胞、B細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、NK細胞等浸潤肺間質及肺泡腔；整合素、結締組織生長因子(CTGF)等細胞因子及免疫球蛋白共同介導/驅動，促進肺間充質細胞、膠原纖維、原纖維絲等細胞外基質(ECM)成分抵抗炎癥和損傷；同時激活固有成纖維細胞，調節(jié)局部促纖維化的微環(huán)境，通過轉化生長因子(TGF-β)等通路募集循環(huán)中的成纖維細胞及其它祖細胞，促進成纖維細胞分化為肌成纖維細胞；最終啟動纖維化為主的修復過程[3]。

治療時機的選擇

目前尚無關于開始CTD-ILD治療的循證指南。Goh等人提出， HRCT肺部受累>20%，需要免疫抑制治療；無法確定纖維化程度時，應由肺功能(FVC下降≥ 10%；或 FVC 下降在5% ～ 10% 之間同時 DLCO 下降≥ 15)來決定[4]。在一項大于3000人的觀察研究(EUSTAR)中, FVC%>50%的SSc-ILD患者,未治療的情況下，肺功能僅輕微下降。所以，對病情進展緩慢的患者僅常規(guī)隨訪，而HRCT表現為磨玻璃混濁或肺功能檢查(PFTs)惡化的進展性ILD患者，則需要強化治療[5]?？傊鶕尾考膊〉膰乐爻潭?、持續(xù)進展的證據和CTD處于病程早期，判斷疾病可能進展時，應保證開始治療[3]。

藥物治療

一、糖皮質激素和免疫抑制劑

GC在CTD-ILD中的療效有爭議，仍然是經驗性使用。pSS-ILD[6]、SLE-ILD[7]首選GC或與環(huán)磷酰胺(CYC)或嗎替麥考酚酯(MMF)聯合。急性重型IIM-ILD或表現為彌漫性肺泡出血或組織機化性肺炎(OP)的ILD需大劑量的GC。抗氨酰基tRNA合成酶抗體陽性的抗合成酶綜合征(ASS)患者對GC反應明顯[8]。GC主要用于急性炎癥細胞滲出期的治療，對纖維化的效果欠佳，常與免疫抑制劑聯合使用。因長期GC治療SSc-ILD有腎危象的危險，不支持在SSc-ILD中廣泛使用[5]，SSc-ILD一線治療選擇MMF[9]。CYC用于進展期SSc-ILD[10]及DM/ PM-ILD[11]，但由于白細胞減少和血尿等不良事件，建議靜脈注射CYC治療6～12個月[12]，然后MMF或硫唑嘌呤(AZA)維持[13]。 MMF比CYC耐受性好且更安全。另外，環(huán)孢素(CsA)和他克莫司可作為難治性ASS-ILD的一線治療[14]。總之，GC與免疫抑制劑聯合具有治療CTD-ILD的重要價值，不僅可以彌補單藥治療的不足，還可提高患者的治療效果，減輕不良反應。

二、靶向生物制劑

1 Rituximab (RTX)：利妥昔單抗是抗CD20的單克隆抗體。由于在SSc-ILD患者的肺組織中檢測到B淋巴細胞的浸潤；阻斷B淋巴細胞的激活在小鼠纖維化模型中具有治療作用[15]。所以運用RTX治療CTD-ILD的報道陸續(xù)有所回饋。一項多中心開放性對照研究，對RTX治療SSc-ILD患者隨訪7年[16]，發(fā)現RTX具有長期穩(wěn)定肺功能的療效和可接受的安全性；但是，停止RTX治療病情出現惡化。

在ASS-ILD患者中，7例接受RTX治療6個月后，呼吸功能穩(wěn)定1例，改善6例[17]。24例ASS合并嚴重ILD患者RTX治療后，中位隨訪時間達52個月， FVC%、FEV1%和DLCO%增加的中位數分別為24%、22%和17%；其中7例為病程1年內的重型患者，用藥后三種PFTs改善超過30%[18]。RTX似乎用于早期急性加重型ILD效果更好。另外，在一項開放標簽II期試驗中，10名難治性抗Jo-1抗體陽性受試者，在0天、第15天以及6個月時接受RTX治療，12個月時，5例FVC和DLCO改善，4例保持穩(wěn)定[19]。

8例經RTX治療的pSS-ILD患者，6例對首次RTX治療反應良好，并繼續(xù)RTX治療 (達2～9個額外的周期)，另2名患者在一個RTX治療周期后30個月治療時仍有效[20]。RTX治療pSS相關淋巴細胞性ILD效果明顯[21]。在難治性pSS-ILD病例中，也應考慮RTX[9]。此外，建議RTX作為SLE-ILD二線治療[22]。

目前一項RTX用于116名CTD-ILD(包括SSc、IIM、ASS、混合型結締組織病)患者，以英國為基礎、多中心、前瞻性、隨機、雙盲和雙模擬對照臨床試驗(RECITAL 試驗(NCT01862926))正在進行[23]。綜上，RTX已用于多種CTD中，前瞻性試驗用于SSc及ASS-ILD，對改善急性重型難治型患者的肺功能效果明顯，但需要長期維持治療；用于pSS、SLE等的回顧性研究也可見成效。所以RTX是傳統(tǒng)治療免疫抑制治療之外的主要選擇。

2 tocilizumab：托珠單抗是一種針對IL-6受體的抗體藥[14]。通過全基因組關聯與血清水平分析，發(fā)現IL-6與SSc-ILD相關[24]。一項II期隨機對照試驗，探索性分析表明，tocilizumab可能與SSc患者FVC改善有關[25]。隨后III期試驗探索性分析，tocilizumab組第48周時FVC%較基線的平均惡化明顯低于安慰劑組(0.4%vs4.6%)[26]。Justet等人報道了1例pSS合并糖皮質激素抵抗的OP，使用托珠單抗后病情改善[27]。綜上，托珠單抗對SSc-ILD具有一定的應用前景，針對難治性pSS-OP也可以選擇。

3 Abatacept: 阿巴西普是一種融合蛋白，通過阻斷CD80/CD86與CD28的相互作用，抑制T細胞活化,從而抑制B細胞免疫應答和T細胞的增殖[28]。目前正在進行一項隨機對照試驗(NCT03215927)，研究皮下注射Abatacept(125mg/周)治療ASS-ILD的療效和安全性。主要結果是FVC(%)從基線到第24周的變化，次要結果包括無進展生存時間、患者的呼吸困難評分和FVC%改善的時間。此試驗完成日期預定于2021年5月[29]。

三、抗纖維化治療

1 Nintedanib：尼達尼布是一種針對PDGF(血小板衍生生長因子)、FGF(成纖維細胞生長因子)、VEGF(血管內皮生長因子)和M-CSF(巨噬細胞集落刺激因子)通路的胞內酪氨酸激酶受體抑制劑。這些通路通過激活炎癥細胞、刺激纖維增生和血管重建，參與ILD的病理學變化[30]。在SSc動物模型中，Nintedanib靶向酪氨酸激酶受體，影響SSc肺纖維化的基本過程，降低纖維化的關鍵細胞-肌成纖維細胞的數量,降低血管壁厚度和減少閉塞血管數量, 使扭曲的肺血管結構正?；痆31]。而在臨床試驗中，一項III期雙盲、隨機、安慰劑對照研究(SENSCIS試驗)，52周隨訪，近半數患者同時接受MMF治療，Nintedanib+MMF組的FVC變化率為-40.2 mL /年，安慰劑+MMF組為-66.5 mL /年；單純Nintedanib和單安慰劑組患者相應的年下降率分別為63.9 mL和119.3 mL[32]。另外的臨床試驗(INBUILD)也強調了Nintedanib在進展性ILD中具有減慢FVC年下降率的作用。Nintedanib常見的不良反應是腹瀉。美國食品藥品管理局(FDA)已批準Nintedanib用于治療SSc-ILD，但還需要進一步的研究來確定治療的SSc-ILD類型[32]，以及其他可適用的CTD-ILD。綜上，尼達尼布具有延緩肺功能惡化的重要作用，聯合MMF治療進展性SSc-ILD效果大于單藥。

2 Pirfenidone(PFD)：比菲尼酮，化學式：5甲基-1-苯基-2-1氫吡啶酮，一種生物合成分子，可下調轉化生長因子β(TGF-β)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)，抗炎抗纖維化，抑制膠原合成，減少成纖維細胞增殖[33]。兩個最大的隨機臨床試驗(CAPACITY和ASCEND)，顯示PFD可減緩特發(fā)性肺纖維化(IPF)患者肺功能的下降。最常見的不良事件是皮疹和胃腸道癥狀。國內一例54歲SLE-ILD患者成功使用強的松和PFD進行治療，干咳呼吸困難明顯改善[34]。PFD聯合MMF治療SSc-ILD 的16周的開放標簽II期試驗(LOTUSS)，顯示出可接受的耐受性[35]。同樣，接受3個月PFD治療的19例 CTD-ILD患者，HRCT證實患者耐受性良好[36]。硬皮病肺研究III，一項多中心、雙盲、平行、隨機、安慰劑對照II期試驗(NCT03221257)，口服MMF和安慰劑對比MMF聯合PFD，主要的假設是PFD的快速起效和抗纖維化作用，將補充MMF延遲的抗炎和免疫抑制作用，主要終點事件為18個月時FVC%的變化，預計2022年3月完成該試驗[37]。所以，PFD是SSc-ILD、SLE-ILD患者新的治療補充，其可能適用于更多類型的CTD-ILD。

造血干細胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT))

鑒于SSc-ILD的預后較差，缺乏靶向治療，自體造血干細胞移植(HSCT)成為了一種潛在的有效的細胞治療方法[10,13,38]。三項臨床試驗對比了HSCT與CYC。ASSIST試驗：一項美國的單中心研究，與靜脈注射CYC 6個月相比，HSCT在改善FVC和減少肺病變體積方面更為有效[39]。ASTIS 試驗：歐洲和加拿大的一項多中心研究，比較了156例早期彌漫性SSc患者ILD的HSCT和CYC脈沖治療。第一年，HSCT治療相關的死亡率增加(8例死亡(10.1%)，HSCT相關的死亡的主要原因為感染；但長期無事件生存率和總生存率得到顯著改善。在兩年的隨訪中，HSCT治療顯著改善了肺活量[40]。這兩項試驗均采用非清髓性自體造血干細胞移植。而SCOT試驗(北美多中心研究)進行了全身照射的骨髓消融術，然后用CD34+選擇性自體移植物重建，與CYC治療1年進行比較，SSc患者獲得了長期的益處，治療相關的死亡和移植后使用DMARDs的比率低于非清髓性移植[41]。EULAR的最新指南推薦，HSCT適用于有器官衰竭風險的中度快速進展的SSc-ILD患者[42],并建議在專門的治療中心進行移植。

其他治療

靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)建議用于嚴重的難治性ILD，或對免疫抑制劑有禁忌的患者[43]。血漿置換對急性加重的CTD-ILD也有積極作用。

肺移植是終末期CTD-ILD患者最后的選擇。加拿大1例肺結節(jié)病伴急性加重呼吸衰竭的患者，通過機械通氣或膜外氧合成功過度35天直到移植手術[44]，術后5個月一般狀態(tài)良好。但回顧性分析提示，肺移植后的患者生存率沒有明顯改善[45]。

一些關于IPF患者補充氧和肺康復的研究，發(fā)現肺功能的鍛煉對呼吸困難和生活質量的改善有短期益處[46]。運動干預包括步行、上下肢力量訓練和呼吸運動訓練。吸氧是否可改善呼吸困難和呼吸運動能力存在爭議。

展 望

CTD導致的ILD的確切機制仍不清楚，尚未與不同CTD間的致病機理相結合。一項研究分析了單核細胞群在ILD肺組織中的表型以及它們從血液到肺的募集過程。包括CTD-ILD 19名和22名對照者的血液和肺組織標本，進行免疫熒光和流式細胞術檢測單核細胞的定位和豐度。結果表明：(1)與對照組相比，ILD組循環(huán)單核細胞增加。(2)組織中單核細胞的豐度與肺功能呈負相關;(3)ILD患者血漿和肺組織中，膜結合型趨化因子(主要包括CCL2和CX3CL1)濃度均升高。這些趨化因子與纖毛支氣管上皮細胞共定位，產生向肺的趨化梯度，從而驅動CX3CR1+巨噬細胞向肺遷移，活化的單核/巨噬細胞在組織修復失調中起著關鍵作用，使局部纖維化過程得以持續(xù)[47]。其他研究發(fā)現，在SSc患者單核/巨噬細胞激活，分泌CCL18增加。CCL18可激活淋巴細胞，在機體免疫應答和炎癥反應中發(fā)揮重要作用，誘導肺成纖維細胞膠原的合成，進而促進肺纖維化，導致肺功能下降[48]，血清中CCL18濃度明顯升高與肺纖維化重塑相關。此外，在活化的巨噬細胞上還有葉酸受體-β的表達。在博來霉素誘導的ILD小鼠模型中，肺內葉酸受體-β的表達，比對照組增加了3～4倍。其水平的高低與肺重塑及疾病嚴重程度顯著相關[49]。因此，單核/巨噬細胞活化和相關受體的表達及趨化因子有望成為CTD-ILD治療的新靶點。

溶血磷脂酸(LPA)是一種小型生物活性脂質介質，在小鼠模型中對肺和真皮纖維化的發(fā)展具有重要作用[50]。LPA 1受體拮抗劑，針對早期SSc患者的II期(SAR100842)臨床試驗表明，其可降低改良的Rodnan皮膚評分，并且具有良好的安全性和潛在的臨床療效[51]。另外，發(fā)現產生LPA酶的自分泌運動因子(ATX)的抑制劑(GLPG1690)，在IPF患者中的IIa期研究，該藥物阻斷了介導肺纖維化的作用，并耐受性良好[52]。

另外一些動物實驗也使ILD的治療充滿希望。芳烴受體(AhR)信號被色氨酸衍生物等多種配體激活后可引起自身免疫反應。博萊霉素(BLM) 誘導肺纖維化小鼠模型，實驗組小鼠通過腹腔內注射天然AhR配體，發(fā)現實驗組小鼠可溶性膠原含量顯著低于對照組，CD4+Foxp3+調節(jié)性T細胞(Tregs)的數量明顯升高，CD4+IFNγ+和γδ+IL-17A+T細胞減少，而T、B、NK細胞總數未受影響。AhR信號的刺激通過增加Treg和抑制T細胞亞群來減輕肺纖維化[2]。其他新的抗纖維化藥物治療SSc-ILD，包括內皮抑素-1 衍生肽及單克隆CTGF抗體尚在研發(fā)階段。

總 結

本綜述中引用的研究，多數關于SSc-ILD，且臨床試驗較成熟，而其他CTD的前瞻性研究少，所以可以將SSc-ILD的經驗擴展至多數CTD-ILD。判斷患者的病情，需考慮臨床和功能損害，生理或影像學進展，潛在CTD或其他合并癥，患者年齡和ILD病程，以及長期治療和監(jiān)測，對早期CTD-ILD應密切觀察；定期行HRCT或PFTs，可以有效的判斷肺功能受損。但是，仍需要更多的臨床研究來探索新的方式方法，以區(qū)分穩(wěn)定性或進展性ILD。治療方面，糖皮質激素及免疫抑制劑在臨床中應用相對廣泛，生物制劑已逐漸通過更多人群的臨床試驗，來指導個性化治療，尤其是RTX已用于四種以上CTD，對急性重型難治型患者效果顯著。針對性的抗纖維化藥物，特別是尼達尼布和比菲尼酮已成為CTD-ILD有前途的治療選擇。造血干細胞移植及有效的肺功能訓練等治療，有望使更多難治性重型患者受益。根據CTD-ILD發(fā)病機制及不同藥物功能特點的深入研究，巨噬細胞及其活化受體、趨化因子、CD4+Foxp3+Treg細胞、生物活性介質、AhR信號通路等途徑的抑制，可為CTD-ILD的治療提供新的思路；新的治療靶點逐漸涌現，并在未來顯著改善患者的預后。