正交試驗法和SPSS數據分析法優選玄梔顆粒的成型工藝

陳繼英 吳 謀 蓬展鵬

廣東省東莞市中醫院藥學部制劑室，廣東東莞 523000

甲狀腺功能亢進癥（以下簡稱“甲亢”）屬于現代醫學病名，根據主要臨床表現和發病特點，多數醫家將其歸屬于中醫學的“癭氣”范疇[1]。歷代醫家對癭病的認識與氣、火、痰瘀都有密不可分的關系[2]。也有醫家認為癭病病因有情志內傷、外感六邪及水土失宜因素[3]。

東莞市中醫院內分泌科學術帶頭人黃淑玲主任認為，甲亢的發病以陰虛為本，情志內傷是重要誘因，與肝臟密切相關[4]。肝體陰而用陽，素體陰虛者易致肝陰不足，加之情志內傷，肝失調達，肝氣郁結，一方面氣郁化火，肝火亢盛，另外，陰虛則不足以制陽，導致肝火上炎，肝陽上亢，故表現為怕熱多汗、心悸易怒、等肝經火熱、肝陽上亢之征象[4]；另一方面又肝火灼津，煉津成痰，痰氣交阻，導致目睛突起、頸癭腫大。故甲亢早期的實證非單純邪實作祟，乃因虛而致實，其表現為陰虛火旺，肝陽上亢，故治法應以養陰清熱為主，輔以潛陽散結[4]，擬定玄梔顆粒的處方。方中由玄參、地黃、麥冬、梔子、蒲公英、浙貝母、牡蠣、醋鱉甲八味中藥組成。該方以《溫病條辨》中吳鞠通之增液湯[5]和《醫學心悟》中程國彭之消瘰丸[6]為基礎，調整增液湯中三藥的劑量，加醋鱉甲、梔子和蒲公英化裁而成，養陰清熱，潛陽散結，特別適用于陰虛陽亢，火旺痰凝的甲亢患者。正是因為處方中玄參、地黃、麥冬等具有滋陰作用的成分，含有大量黏度較大的成分，導致玄梔顆粒特別難于成型。本研究采用正交試驗法對影響成型工藝的因素進行優選。

1 儀器與材料

1.1 儀器

熱回流提取濃縮回收機組（10 萬CC，衡陽永暉制藥設備有限公司）；電熱鼓風干燥箱（DHG-9140A，上海一恒科學儀器有限公司）；電子分析天平（AUW120D，日本島津）；槽型混合機（CH-200，衡陽永暉制藥設備有限公司）；搖擺式顆粒機（YK160，衡陽永暉制藥設備有限公司）；熱風循環烘箱（CT-C，衡陽永暉制藥設備有限公司）；藥品穩定試驗箱（LHH-150GSD，上海一恒科學儀器有限公司）。

1.2 試藥

玄參、地黃、麥冬、梔子、蒲公英、浙貝母、牡蠣、醋鱉甲均來源于廣東省東莞國藥集團藥材有限公司，經東莞市中醫院吳謀主任藥師鑒別為真品。玄梔顆粒的提取濃縮液（東莞市中醫院制劑室自制，批號：20180806）；糊精（曲阜市藥用輔料有限公司，批號：20180103B）；可溶性淀粉（中國醫藥集團上海化學試劑廠，批號：20180609，藥用級）；微晶纖維素（曲阜市藥用輔料有限公司，批號：20180514，藥用級）；乙醇（中山市華士達生物科技有限公司，批號：YY2018060701，藥用級，體積分數95%）。

2 方法與結果

2.1 玄梔顆粒濃縮液的制備

稱取100 劑處方量的玄梔顆粒的中藥材，加水10 倍量水，放入熱回流提取濃縮機組，浸泡30 min，煎煮4 h，過濾，濾液濃縮成相對密度為1.25±0.05（60℃熱測）稠膏，備用。

2.2 成型工藝的考察指標

2.2.1 成型率 濕顆粒在（60±2）℃干燥2 h 后，分別過1 號篩和5 號篩整粒，按2015年版《中華人民共和國藥典》四部（通則0104）的要求[7]，可以過1 號篩同時不能通過5 號篩的顆粒為合格顆粒，計算成型率。

2.2.2 吸濕率 精密稱取5 g 合格干顆粒，均勻平放于恒重的稱量瓶中，敞口放置在（25±2）℃，相對濕度75%條件下藥品穩定性試驗箱中放置48 h，對比吸濕前后的重量，計算吸濕率，測定3 次，取平均值為吸濕率測定結果。

2.2.3 休止角 參考相關文獻[8-13]，采用兩個漏斗串聯，垂直固定于坐標紙上，漏斗下口與坐標紙保持高度為H，將樣品顆粒緩慢倒入漏斗中，直到坐標紙顆粒形成的圓錐體尖端剛好到漏斗口，測量顆粒圓錐體底部的半徑為r，計算公式α=arctg（H/r），計算休止角，測定3 次，取平均值為休止角測定結果。

2.3 填充輔料的篩選

本品進行了輔料篩選的預試驗，以顆粒的休止角為指標，考察了可溶性淀粉、糊精和微晶纖維這三種常用輔料。分別取玄梔顆粒的濃縮液∶輔料（1∶1.5），混勻，加入適量95%乙醇為潤濕劑，制粒，（60±2）℃干燥2 h，過10 目和80 目篩整粒；取能通過一號篩（10 目）與不能通過五號篩（80 目）的顆粒測定休止角。試驗結果：選用可溶性淀粉制備的顆粒的休止角為（46.77±0.52）°；選用糊精制備的顆粒的休止角為（28.99±0.32）°；選用微晶纖維素制備的顆粒的休止角為（42.56±0.22）°。預試驗結果顯示，糊精的休止角最小，最適合可以作為本產品的填充性輔料。

2.4 正交試驗

本品采用濃縮液與輔料直接制成顆粒，影響玄梔顆粒制備成型主要是以下3 個因素。因素1：乙醇體積分數（A，%）；因素2：濃縮液量（g）與糊精用量（g）比例（B）；因素3：濃縮液量（g）與潤濕劑量（mL）比例（C）；空白，代表隨機誤差（D）。采用L9（34）正交試驗法考察影響玄梔顆粒的成型的主要因素。

2.4.1 正交試驗因素 玄梔顆粒成型工藝正交試驗因素如表1所示。

表1 玄梔顆粒成型工藝正交試驗因素水平

2.4.2 正交試驗結果 取2.1 的濃縮液9 份，每份500 g；分別按照試驗方案，制成濕顆粒。考察顆粒的成型率、吸濕率和休止角（流動性）3 個指標，以成型率最大值、吸濕率及休止角最小值作為參照，進行歸一權重綜合評分，由于本產品黏度大的特點，成型率權重系數設為0.5，吸濕率的權重系數設為0.25，休止角權重系數設為0.25，計算正交試驗結果。綜合評分=成型率/最大成型率×50+最小吸濕率/吸濕率平均值×25+最小休止角/休止角平均值×25。玄梔顆粒成型工藝正交試驗結果如表2所示。

表2 玄梔顆粒成型工藝正交試驗結果

2.4.3 正交試驗數據處理及分析 正交試驗的結果采用SPSS 22.0 數據分析軟件對正交試驗的結果進行直觀分析和方差分析[14]。直觀分析的結果見表3～5 和圖1～3，結果顯示，A3＞A2＞A1；B2＞B3＞B1；C1＞C3＞C2。方差分析結果見表6，方差分析數據顯示，影響因素中因素A（乙醇體積分數，%）和因素B[濃縮液量（g）與糊精用量（g）比例]對玄梔顆粒的成型工藝具有影響，其中因素B（P＜0.01）比因素A（P＜0.05）的影響更顯著。而因素C[濃縮液量（g）與潤濕劑量（mL）比例]對其的影響較小（P＞0.05）。3 個因素的主次關系：B（濃縮液量與糊精用量比例）＞A（乙醇體積分數）＞C（濃縮液量與潤濕劑量比例）。最佳的組合是B2A3C1。

表3 乙醇體積分數（A）

表4 濃縮液量∶糊精用量（B）

表5 濃縮液量∶潤濕劑量（C）

2.4.4 小結 通過正交試驗，優選出玄梔顆粒的成型工藝為：取玄梔顆粒的濃縮液量（g）與糊精用量（g）比例為1∶1.3 混勻，95%乙醇作為潤濕劑，濃縮液量（g）與潤濕劑量（mL）比例為1∶0.2，制粒，（60±2）℃干燥，烘至水分≤8.0%，過10 目和80 目篩整粒，能通過一號篩（10 目）與不能通過五號篩（80 目）的顆粒為合格顆粒[7]，分包裝成10 g/袋，即得。

3 討論

中藥顆粒劑的制備方法有很多種，最為常用的是稠膏與輔料直接制粒法[15]，另外一種是稠膏干燥后粉碎成浸膏粉，然后與輔料混合制粒。根據玄梔顆粒處方組成以及浸膏的特點，選擇稠膏與輔料直接制粒。選擇填充劑輔料時，參照現代人飲食少糖的習慣，本項目未選擇蔗糖和乳糖作為玄梔顆粒的輔料，避免患者因為不想或者不能吃糖，而不能服用本產品。在制粒時會選用一定濃度的乙醇作為潤濕劑，乙醇濃度太小，黏性太大，軟材結坨，難過篩；乙醇濃度太大，黏性過小，細粉太多，不易制粒，因此乙醇濃度對顆粒的成型起重要的作用[16-17]。

圖1 因素A 直觀分析

圖2 因素B 直觀分析

圖3 因素C 直觀分析

表6 方差分析表

綜上所述，此工藝重復性高、簡單易控，可行性高，產品質量優，有利于玄梔顆粒的實際生產。