中性粒細胞與淋巴細胞比值、纖維蛋白原、CA199和CEA的聯合檢測對結腸癌的診斷價值

陳 羽 張毅敏 葉柳青

中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）中國科學院基礎醫學與腫瘤研究所，浙江杭州 310022

結腸癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，好發于直腸與乙狀結腸交界處，以中老年人群多見。目前，結腸癌高居胃腸道腫瘤發病率第3 位，并且是我國致死率最高的癌癥之一，已嚴重危害到人類的生命健康[1-2]。有研究報道，纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）與惡性腫瘤具有一定的相關性，對腫瘤的病情判斷和預后評估具有積極的作用[3]；而炎癥指標中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）與癌癥的發生、發展也有密切聯系[4-5]。本研究旨在探討外周血NLR、FIB 及腫瘤指標CA199、CEA 的聯合檢測結果對結腸癌患者術前診斷的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取浙江省腫瘤醫院2019年1～6月的174 例首診結腸癌患者作為結腸癌組，其中男101例，女73例；年齡28～84 歲，平均（60.39±11.68）歲。選取同期的82例結腸良性病變患者作為對照組，其中男53 例，女29 例；年齡26～78 歲，平均（59.79±11.85）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：所有病例均為首診患者，未經過治療；所有病例最后均經病理學檢查確診。排除標準：采樣前已經過治療的患者；合并其他惡性腫瘤的患者（原發性結腸癌轉移患者除外）；合并急性感染的患者；合并遺傳性凝血功能障礙的患者；病理類型不明的患者。本研究經醫院醫學倫理學委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法和儀器

血液標本均在患者治療前空腹采集。纖維蛋白原由美國沃芬公司生產的ACL TOP 700 系統及其原裝試劑以凝固法檢測，CA199、CEA 由西門子公司生產的CentaurXP 系統及其原裝試劑以化學發光法檢測，外周血中性粒細胞與淋巴細胞計數由邁瑞南京生物技術有限公司提供的邁瑞全自動血細胞分析流水線CAL8000 及其原裝試劑以核酸熒光法檢測。

1.3 觀察指標

比較結腸癌患者和結腸良性病變者的外周血NLR、FIB、CA199、CEA 水平。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析。采用Kolmogorov-Smirnov Z 檢驗進行正態性檢驗，計量資料因呈偏態分布，故采用中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Wilcoxon 檢驗；采用ROC 曲線分析NLR、FIB、CA199、CEA 單項及聯合檢測的診斷效能，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組NLR、FIB、CA199、CEA 水平的比較

結腸癌組患者的NLR、FIB 及CA199、CEA 水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）（表1）。

2.2 外周血NLR、FIB、CA199、CEA 單項及聯合檢測的ROC 曲線下面積（AUC）比較

CEA、CA199、FIB、NLR 單項診斷結腸癌的AUC較接近，分別為0.666、0.759、0.716、0.735；CEA、CA199聯合檢測的AUC 為0.763，稍高于各單項的AUC；而FIB、NLR 與CEA、CA199 四項聯合檢測的AUC 達0.831（圖1，封四）。

圖1 CEA、CA199、FIB、NLR 單項及聯合檢測診斷結腸癌的ROC 曲線（見內文第147 頁）

表1 兩組血清NLR、FIB 和腫瘤標志物CA199、CEA 表達水平的比較[M（P25，P75）]

2.3 外周血NLR、FIB、CA199、CEA 單項及聯合檢測的診斷效能分析

CA199、CEA 聯合聯測的靈敏度和準確度高于CA199、CEA 單項檢測，差異有統計學意義（P＜0.05）；NLR、FIB、CA199、CEA 四項聯合檢測的靈敏度和準確度均高于單項檢測或CA199、CEA 兩項聯合聯測，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

3 討論

隨著社會的發展和人們飲食習慣的改變，我國結腸癌的發病率呈明顯上升趨勢[6]。其具有起病隱匿、進展迅速、預后較差等特點，正威脅到越來越多的中老年人的身體健康[7]。由于結腸癌早期癥狀不典型等，在我國約60%的結腸癌患者確診時已到中晚期[8]。研究顯示，結腸癌的預后與患者的診治時機有密切關系，在結腸癌早期即進行治療，患者的5年生存率可達90%以上，而在中晚期時才進行治療，患者的5年生存率僅為5%[9]。因此，實現結腸癌的早期診斷尤為重要。

結腸癌的診斷主要有侵入性和非侵入性檢查兩種。侵入性檢查診斷率高，但患者易產生不適，且有一定的操作風險。非侵入性檢查包括計算機斷層掃描（computed tomography，CT）等影像學檢查與外周血腫瘤標志物檢測等。影像學檢查對結腸癌的診斷效能很高，但價格較高，且有一定的輻射。外周血腫瘤標志物檢測因不需要腸道準備、費用相對便宜、操作簡便，更易被患者接受。CEA、CA199 是目前在結腸癌診療中應用最廣泛的腫瘤標志物[10]，通過分析發現，CEA、CA199 對結腸癌的檢測靈敏度較低，分別為25.29%和43.68%，作為結腸癌的早期輔助診斷指標，有一定的局限性。因此，急需更靈敏且具有較高診斷效能的新型標志物。

表2 外周血NLR、FIB、CA199、CEA 單項及聯合檢測對結直腸癌的診斷效能分析（%）

腫瘤的發生、發展與體內微環境密切相關。FIB作為凝血因子，是血黏度的主要決定因素，同時也是急性期蛋白的組成成分之一[11]，與血液環境密切相關，在循環腫瘤細胞（CTC）外滲和遠處轉移的發展中起著至關重要的作用[12]。因此，有學者認為，FIB 可能是一種新的癌癥診斷指標，可為癌癥的早期診斷提供依據[13-14]。此外，腫瘤微環境中往往有炎癥細胞浸潤，如中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞等，這些細胞通過分泌細胞因子等途徑與腫瘤相互作用，形成復雜的腫瘤微環境，對腫瘤的發生、發展產生影響[15]。研究顯示，中性粒細胞參與增強腫瘤細胞的侵襲和轉移、血管生成和細胞外基質重塑，同時抑制抗腫瘤免疫監視[16]。淋巴細胞則是腫瘤免疫微環境的重要組成部分，許多細胞亞群在腫瘤免疫中發揮著巨大作用。NLR 將中性粒細胞和淋巴細胞計數結合，無疑是理想的用于預測癌癥病程進展的炎癥指標，因此被越來越多地應用于腫瘤診斷、治療的研究[17]。通過分析發現，FIB 有不遜于CEA、CA199 的診斷效能，但都表現為高特異度、低靈敏度，而NLR 則表現為高靈敏度、低特異度，聯合檢測可以改善傳統腫瘤標志物診斷靈敏度偏低的問題。將NLR、FIB 與CA199、CEA 聯合檢測應用于結腸癌高危人群篩查后，其靈敏度大大提升，較傳統的腫瘤標志物CA199、CEA 單項或聯合檢測均高，差異有統計學意義（P＜0.05），這對結腸癌的早期診斷有積極意義。在提高靈敏度的同時，聯合檢測的準確度并沒有下降，反而有了大幅提升，達75.39%，高于任何單項及CA199、CEA 聯合聯測的準確度，差異有統計學意義（P＜0.05），提示NLR、FIB 與CA199、CEA 的聯合檢測對于結腸癌的診斷效率有很大意義。此外，FIB 和NLR 作為中老年人群體檢常做的項目，具有價格便宜、結果穩定、易于連續監測等優勢。

綜上所述，NLR、FIB 作為簡單易得的外周血檢驗結果，單項檢測結腸癌時，有不遜于傳統腫瘤標志物的診斷效能；而NLR、FIB、CA199、CEA 的聯合檢測可大大提高對結腸癌的診斷效能，對患者的早期診斷及改善預后有積極作用。