小劑量糖皮質激素聯合茶堿治療支氣管哮喘的臨床效果

陳曉蕓 唐瀟瀟

大連大學附屬中山醫院呼吸二科，遼寧大連 116001

支氣管哮喘發病機制相對復雜，且尚未闡明，學者認為其病理生理變化亦氣道敏感性增高，喘息閾值降低為主，急性發作時以顯著呼氣性呼吸困難為主[1]。目前臨床對支氣管哮喘治療主要以抗炎、預防復發，減少并發癥為主要手段，為提高支氣管哮喘的臨床治療效果[2]。對支氣管哮喘治療，近年多種臨床治療指南推薦用激素聯合其他藥物綜合干預，以便有效改善患者臨床癥狀，降低激素用量[3]。其中茶堿類藥物在擴張支氣管同時，還有一定的抗炎及免疫調節功能，其與小劑量糖皮質激素（GC）聯合使用能有效改善患者臨床癥狀，達到預防復發的目的[4-5]。為更好提高支氣管哮喘臨床治療效果，減少激素用量，本研究探討吸入小劑量GC 聯合茶堿治療的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年4月～2019年4月大連大學附屬中山醫院收治的80 例支氣管哮喘患者為研究對象，入組前簽署入組同意書并申報醫院醫學倫理委員會批準。觀察組中，男18 例，女22例；年齡18～60 歲，平均（45.6±1.9）歲；支氣管哮喘病程5～25年，平均（13.5±1.5）年；因哮喘急性發作住院次數2～9 次，平均（3.7±0.4）次。對照組中，男19 例，女21例；年齡18～60 歲，平均（45.5±2.0）歲；支氣管哮喘病程5～26年，平均（13.6±1.6）年；因哮喘急性發作住院次數2～8 次，平均（3.8±0.4）次。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：支氣管哮喘診斷明確，年齡18～60 歲，目前處于支氣管哮喘穩定期，精神狀況正常，文化程度小學及以上。排除標準：急性發作、合并嚴重心臟、肝臟及腎臟等重要臟器功能障礙、合并肺部感染、免疫系統疾病、合并惡性腫瘤、入組前1 個月用全身免疫抑制劑、對擬定使用藥物過敏等。按照隨機數字表法分為兩組，每組各40 例。

1.2 方法

觀察組采用吸入二丙酸倍氯米松（葛蘭素史克，國藥準字H20056231，批號201803125）250 μg/次，2 次/d，聯合口服緩釋茶堿（海南普利制藥，國藥準字H1096 0283，批號20180330DF）0.2 g/次，2 次/d。對照組采用吸入二丙酸倍氯米松（葛蘭素史克，國藥準字H20056 231，批號201803125）500 μg/次，2 次/d，兩組連續治療4 周為1 個療程。

1.3 觀察指標

比較兩組治療前后的炎癥指標變化情況；比較兩組治療前、治療后1 周、治療1 個月的哮喘控制測試試驗結果為標準（ACT）評分情況；比較兩組治療期的不良反應發生情況，包括皮膚瘙癢、水鈉潴留、血糖異常等。隨訪1年，比較兩組的復發次數及因哮喘急性發作而住院的次數。

1.4 評價標準

炎癥因子指標包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α，雙抗體單步夾心法，正常值5～100 ng/L）和超敏C 反應蛋白（hs-CRP，膠乳增強免疫比濁法，＜10 mg/L）；哮喘臨床癥狀控制情況以哮喘控制測試試驗結果為標準（ACT），指標包括生活質量、呼吸情況、睡眠情況、藥物使用情況、治療有效情況等，得分0～5 分，得分越高說明哮喘臨床癥狀控制越理想，患者預后越理想；不良反應主要觀察：皮膚瘙癢、水鈉潴留、血糖異常發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后炎癥指標的比較

治療前兩組的TNF-α 和hs-CRP 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.0）；治療后1 個月，兩組的TNF-α和hs-CRP 水平低于治療前，且觀察組的TNF-α 和hs-CRP 水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組治療前后炎癥指標的比較（±s）

表1 兩組治療前后炎癥指標的比較（±s）

組別例數TNF-α（ng/L）hs-CRP（mg/L）觀察組治療前治療后t 值P 值對照組治療前治療后t 值P 值40 258.9±25.5 65.6±3.3 47.546 0.000 20.9±3.5 7.0±1.3 23.546 0.000 40 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值258.8±25.6 189.5±15.6 14.620 0.000 0.018 0.986 49.184 0.000 21.0±3.6 15.5±2.6 7.833 0.000 0.126 0.900 18.494 0.000

2.2 兩組治療前后ACT 評分的比較

治療前兩組ACT 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后1 周和1 個月，兩組的ACT 評分高于治療前，且觀察組的ACT 評分高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組治療前后ACT 評分的比較（分，±s）

表2 兩組治療前后ACT 評分的比較（分，±s）

與本組治療前比較，#P＜0.05

組別例數治療前治療后1 周治療后1 個月觀察組對照組t 值P 值40 40 1.5±0.2 1.5±0.3 0.000 1.000 2.8±0.3#1.9±0.3#13.416 0.000 3.9±0.2#2.6±0.5#15.268 0.000

2.3 兩組治療期不良反應總發生率的比較

治療期觀察組出現皮膚瘙癢、水鈉潴留、血糖異常等總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組治療期不良反應總發生率的比較（n）

2.4 兩組復發和因哮喘急性發作而住院情況的比較

隨訪1年，觀察組的復發和因哮喘急性發作而住院次數低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組復發和因哮喘急性發作住院情況的比較（次，±s）

表4 兩組復發和因哮喘急性發作住院情況的比較（次，±s）

組別例數復發住院情況觀察組對照組t 值P 值40 40 1.2±0.2 1.9±0.3 12.279 0.000 0.6±0.1 1.3±0.2 19.799 0.000

3 討論

支氣管哮喘其病理生理基礎為氣道炎癥反應增高，敏感性增強[6]，吸入GC 能有效降低支氣管黏膜中肥大細胞水平與活性，而起到抑制肺內炎癥細胞如巨噬細胞介質的釋放[7]，還可抑制淋巴細胞、嗜酸性粒細胞釋放，降低機體炎癥反應水平，改善氣道高反應性狀態[8]。茶堿類藥物有一定擴張支氣管效果，以及抑制炎癥反應，調節機體免疫能力等功能[9]。

對哮喘患者單純應用GC 無法有效控制哮喘發作，如加大劑量則可能因長期大劑量應用GC 而引起局部與全身不良反應，導致骨代謝障礙，出現骨質疏松，影響能量物質代謝而出現向心性肥胖，抑制機體炎癥反應而導致免疫力降低等[10]。對支氣管哮喘者如單純使用大劑量GC 雖可短時間控制臨床癥狀，但不利于長期應用。以往研究結果[11]提示針對支氣管哮喘，茶堿聯合小劑量GC 治療，能有效緩解患者呼吸功能，改善肺功能及氧合狀況，減少哮喘復發。本研究使用茶堿聯合小劑量GC 治療，相對于對照組的大劑量GC，比較兩組炎癥指標顯示，觀察組的炎癥指標中TNF-α 和hs-CRP 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示對支氣管哮喘應用茶堿聯合小劑量GC 治療，能有效降低機體炎癥反應[12]?？赡転閷χ夤芟?，本研究觀察組用茶堿聯合小劑量GC 治療，在吸入小劑量GC 同時聯合小劑量茶堿治療，將常規用GC 用量降低，在利用GC 治療效果同時，有效的減少因大劑量長時間使用而出現的不良反應有關[13]。

另外以往研究[14]對哮喘患者ACT 評分研究亦顯示，茶堿聯合小劑量GC 治療，對提高患者ACT 評分有積極意義。本研究則比較兩組治療中ACT 評分發現，治療后1 周和治療后1 個月，觀察組的ACT 評分高于同期對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示對支氣管哮喘應用茶堿聯合小劑量GC 治療，對改善哮喘臨床癥狀有重要價值。同時比較兩組治療期間不良反應發生率，治療期間觀察組出現皮膚瘙癢、水鈉潴留、血糖異常等總比例低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示對支氣管哮喘，本研究觀察組的不良反應少，安全性高。最后比較兩組的復發和因哮喘急性發作而住院情況顯示，隨訪1年，觀察組的復發和因哮喘急性發作而住院次數低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示對支氣管哮喘，本研究觀察組能有效減少復發率，減少因急性發作而住院情況的發生。考慮與觀察組在用GC 同時聯合使用茶堿，茶堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑[15-16]，小劑量如低于10 mg/L，即有顯著的抗炎與免疫調節作用，能有效抑制哮喘患者炎癥細胞釋放，降低氣道高反應性等有關[17-18]。

綜上所述，對支氣管哮喘患者用茶堿聯合小劑量GC，能有效降低炎癥反應，改善臨床癥狀，且不良反應少，對減少哮喘急性發作有重要意義。本研究認為使用茶堿聯合小劑量GC 治療支氣管哮喘，其臨床價值優于單純大劑量激素治療，但目前對小劑量GC 的定義尚未完全闡明，且本研究入組病例較少，為解決以上兩個問題，對小劑量GC 聯合茶堿治療支氣管哮喘的臨床效果研究有待進一步深化。