中藥品質(zhì)的概念及其評價方法

耿 炤 周美娟

（1.江西匯仁藥業(yè)股份有限公司，江西南昌 330052；2.上海中創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司，上海 201203）

中藥包括中藥材、飲片、中成藥（制劑），其“真假優(yōu)劣”對應感官、物理化學等檢驗獲得的結果與其標準數(shù)值（范圍）比較而評價其“質(zhì)量”合格與否。目前中藥可直接控制的化學成分比例很小，因此采用了全程的質(zhì)量控制，體現(xiàn)在中成藥質(zhì)量標準內(nèi)容一般包括原料（處方）、過程（制法）、成品（定性定量評價）這3 個部分。其中，原料（藥材、飲片）因素可控性最差且控制面廣，成品檢測可控性好但控制面最小，過程的可控性與控制面居中，是影響中成藥質(zhì)量的中間環(huán)節(jié)。中成藥的制法除了保證制劑成型并達到成品標準外，其內(nèi)在要求是保留藥品可能需要但尚未能定性定量檢測的多數(shù)物質(zhì)。這些物質(zhì)以一定的產(chǎn)品形式存在于生產(chǎn)過程中，如提取液、濃縮液、浸膏等。由于受原料藥材（飲片）天然產(chǎn)物質(zhì)量波動大、生產(chǎn)控制不確定性強的雙重影響，中成藥的質(zhì)量波動很大，表現(xiàn)為指標成分含量及轉移率、固形物（浸膏）波動，同一處方和制法的不同廠家產(chǎn)品相差巨大。如六味地黃丸，不同廠家的含量之間具有顯著性差異，RSD 達11%～33%［1］。因此，有必要全面評價中藥質(zhì)量。

1 中藥的質(zhì)量與品質(zhì)

中藥的品質(zhì)與質(zhì)量是有聯(lián)系和區(qū)別的概念，前者的覆蓋面廣，更能體現(xiàn)中藥的“優(yōu)劣”。2006 年，神威藥業(yè)提出“高品質(zhì)中藥”概念并開展全過程跟蹤［2-3］。2008 年萬德光首次界定了中藥品質(zhì)的內(nèi)涵和外延，提出了中藥品質(zhì)理論，從觀念上強調(diào)中藥品質(zhì)是生產(chǎn)出來的現(xiàn)代品質(zhì)觀，體現(xiàn)民族性和文化性的特點［4］，提出了“中藥品質(zhì)遺傳主導論”等中藥品質(zhì)理論的9 個論點［5-7］。張文生等［8］總結王永炎的“系統(tǒng)中藥——品、質(zhì)、性、效、用”一體化系統(tǒng)研究思路，分別對應中藥的“品種及其研究”“質(zhì)量標準及影響因素研究”“地道性和安全性”“藥理藥效和代謝”“臨床應用、藥物開發(fā)、中藥經(jīng)濟與產(chǎn)業(yè)化研究”。劉濤等［9］提出基于“成分臨床利用率”的中藥藥用品質(zhì)評價的研究方法，解決目前藥材品質(zhì)評價主要以藥效成分量為主要評價指標的缺陷。該概念與肖小河等［10］“多組分綜合量化的中藥質(zhì)量評控方法及應用”技術內(nèi)涵是一致的。高峰［11］提出“多方法的基原鑒定+基于藥典的合理化學評價+基于適宜性栽培區(qū)劃的標準化種植+規(guī)格等級”的中藥材品質(zhì)評價思路。彭成［12］提出“品質(zhì)”包括外在品質(zhì)和內(nèi)在品質(zhì)兩部分，其中外在品質(zhì)指中藥的性狀質(zhì)量，以“辨狀論質(zhì)”為基礎的形、色、氣、味和顯微鑒別、理化測定為手段的質(zhì)量評價；內(nèi)在品質(zhì)主要包含遺傳物質(zhì)和藥效物質(zhì)。笪舫芳等［13］結合中藥和品質(zhì)兩個詞的意思理解為中藥品質(zhì)是中藥種類的本性，指中藥品種等級的優(yōu)劣程度，評價方法模式應該多元化。以中藥品質(zhì)為研究目標的平臺機構有上海中醫(yī)藥大學中藥新資源與品質(zhì)評價研究室［14］。

有關中藥品質(zhì)的新技術有，基于切片技術的“數(shù)字可視化中藥”［15］、“DNA 指紋圖譜技術”［16-17］、“生物組織熱力學表達技術”［18-20］、“電子鼻等感官評價新技術”［21-22］、“生物調(diào)控技術”［23］、“紅外指紋峰頻率”判別中藥材、中藥復方或其他生物體系品質(zhì)［24］、“生態(tài)學技術”用生態(tài)學原理與方法研究中藥品質(zhì)［25］、“紅外指紋圖譜”［26-27］，以及“中藥品質(zhì)自動檢測系統(tǒng)”［28］、“中藥電子顯微圖像分析”［29］、“生物學指標評價”［30］。采用三角形面積法對中藥經(jīng)驗、化學、生物3 個維度的數(shù)據(jù)進行處理，利用各樣品的三角形面積除以最大三角形面積，即得品質(zhì)綜合指數(shù)；體現(xiàn)了中醫(yī)藥整體觀，融合了傳統(tǒng)認知與現(xiàn)代認識，關聯(lián)了功效與安全性［31］。以此為基礎，形成了中國中醫(yī)藥協(xié)會行業(yè)推薦標準《中藥品質(zhì)評價方法指南》，2017 年5 月發(fā)布。該技術是目前最具有可操作性的技術，但評價范圍仍舊局限于藥材、飲片。

綜上，中藥品質(zhì)的概念及其技術還沒有共識，且內(nèi)容限于藥材、飲片。由于中藥的概念包括中藥材、飲片、成藥，因此需要根據(jù)中藥的概念范圍進一步定義中藥品質(zhì)。而中成藥是中藥的主要臨床應用形式之一，從中藥材到飲片，再經(jīng)過組方、提取、分離精制、制劑成型、包裝、貯藏運輸，才能被消費者使用。這個過程的各個因素，包括物料、加工過程、甚至包裝各因素都可能使中成藥產(chǎn)品對消費者產(chǎn)生一定的影響，甚至一部分中成藥產(chǎn)品品質(zhì)（安全性和有效性）只有消費者經(jīng)過使用才能體現(xiàn)出來。因此，需要一個能夠綜合以上全部物料、信息流及過程、甚至包括消費者反饋評價的綜合品質(zhì)評價方法。

2 中藥品質(zhì)評價方法

2.1 方法介紹 本文提出一種中藥品質(zhì)評價方法，特別是綜合全部中成藥制造過程的物料一般質(zhì)量信息、工藝參數(shù)等受控制指標信息，以及消費者評價信息的品質(zhì)評價方法。該方法是基于中藥制造過程中原料、提取、制劑、包裝、留樣、產(chǎn)品上市后研究過程中的物料、工藝、質(zhì)量參數(shù)、消費者反饋及其具體數(shù)據(jù)，以當前批數(shù)據(jù)與歷史批數(shù)據(jù)比較而獲得，經(jīng)過權重分配，以1 為中心的一個綜合指數(shù)，借以表達該中藥的品質(zhì)狀態(tài)。該方法原理與上文一體化系統(tǒng)研究思路［8］充分提高信息利用率的思想一致，業(yè)務邏輯、信息應用互補。兩者均認為影響中藥價值的因素是全方位的，可以從產(chǎn)品生命周期多角度評價，綜合其全面信息，充分體現(xiàn)每個中藥的當前、歷史和未來價值。區(qū)別在于，本方法更強調(diào)在工業(yè)化制造階段對信息的充分利用，經(jīng)過統(tǒng)計分析，定量評價其當前狀態(tài)，為該產(chǎn)品穩(wěn)定均一制造的動態(tài)優(yōu)化、基礎研究和二次開發(fā)提供線索，見圖1。

圖1 中藥全制造過程的中藥品質(zhì)評價方法

2.1.1 輸入?yún)?shù)選擇（1.1）取自歷史合格生產(chǎn)批同一種中成藥的中藥原料、飲片、中成藥中間產(chǎn)品、中成藥制劑成品及其留樣的標準檢驗結果；（1.2）取自歷史合格生產(chǎn)批同一種中成藥的生產(chǎn)過程中提取、分離、濃縮、干燥、制劑及包裝的工藝過程參數(shù)；還包括生產(chǎn)計劃響應時間是否處于標準響應時間及其標準偏差范圍內(nèi)、批生產(chǎn)進度時間是否處于標準進度時間及其標準偏差范圍；（1.3）取自歷史合格生產(chǎn)批同一種中成藥產(chǎn)品批內(nèi)均勻性檢驗結果，并以“100%-含量均勻度相對標準偏差RSD”表示；（1.4）取自同一種中成藥產(chǎn)品臨床研究及上市后消費者不良反應監(jiān)測的歷史數(shù)據(jù)，前者以“100%-不良反應發(fā)生率”表示，后者以“100%-不良反應報告例數(shù)／對應時間內(nèi)批數(shù)×100%”表示；（1.5）取自同一種中成藥臨床研究和上市后的有效性評價結果和消費者反饋歷史數(shù)據(jù)，如“療效”表示，包括療效的主觀和客觀評價、感官體驗的評價；（1.6）取自新生產(chǎn)批的同一種中成藥對應的上述（1.1）～（1.5）的參數(shù)，其中（1.4）～（1.5）數(shù)據(jù)為指定當前批的上市后研究獲得的數(shù)據(jù)。

2.1.2 輸入?yún)?shù)數(shù)據(jù)處理（2.1）計算輸入?yún)?shù)（1.1）、（1.2）的歷史均值和標準偏差SD；（2.2）計算輸入?yún)?shù)（1.6）處于輸入?yún)?shù)（1.1）、（1.2）的歷史均值±標準偏差SD 對應的范圍內(nèi)參數(shù)數(shù)量的百分比；（2.3）計算輸入?yún)?shù)（1.6）對應輸入?yún)?shù)（1.3）數(shù)據(jù)的算數(shù)比值；（2.4）計算輸入?yún)?shù)（1.6）對應輸入?yún)?shù)（1.4）數(shù)據(jù)的算數(shù)比值，其中數(shù)據(jù)取對應名稱的一組數(shù)據(jù)；（2.5）計算輸入?yún)?shù)（1.6）對應輸入?yún)?shù)（1.5）數(shù)據(jù)的算數(shù)比值；（2.6）以（1.3）～（1.5）在100%內(nèi)進行權重分解，相加得“e數(shù)值權重和”；（2.7）將（2.2）～（2.5）在100%內(nèi)進行權重分解，相加，除以（2.6）e 數(shù)值權重和，獲得一個1附近的數(shù)值（品質(zhì)綜合指數(shù)Q）。

2.1.3 結果判斷 比較當前批與歷史Q 數(shù)值，當比值＝1時，表明新生產(chǎn)批的品質(zhì)與歷史水平持平，處于穩(wěn)定狀態(tài)；比值＜1 時，表明新生產(chǎn)批品質(zhì)低于歷史水平，越小表明該中藥穩(wěn)定性偏離越大，且品質(zhì)降低；比值＞1 時，表明新生產(chǎn)批的品質(zhì)高于歷史水平，越大表明該中藥穩(wěn)定性偏離越大，且品質(zhì)提高。

2.2 方法應用 女金膠囊系2020 年版《中國藥典》 一部收載的中成藥制劑，經(jīng)過提取、濃縮、干燥、制粒而成的膠囊劑。根據(jù)本文技術方案，將女金膠囊的品質(zhì)綜合指數(shù)組成設置為安全、有效、穩(wěn)定和均一4 個方面，將“安全、有效”合并為通過調(diào)研獲得的女金膠囊消費者滿意度，“穩(wěn)定”包括女金膠囊制造過程中關鍵受控參數(shù)的波動狀態(tài)，“均一”包括女金膠囊批內(nèi)均勻度和含量波動情況，以上3方面分別表示為e1、e2、e3。設置e1、e2、e3 數(shù)值均為100%，其權重分別為30%、30%、40%，則e3+e2+e1 ＝1。下面計算某批女金膠囊品質(zhì)綜合品質(zhì)指數(shù)。

由于本例中e1，e2，e3 權重之和為1，則Q 數(shù)值最大為1。將Q＝0.9 作為判斷標準，本例Q ＝0.916＞0.9，表明本批產(chǎn)品的穩(wěn)定性較高，且質(zhì)量穩(wěn)定。如女金膠囊歷史合格生產(chǎn)批的（Q 值平均值±標準偏差）為（0.911±0.006），0.916∈（0.905，0.917），則正常。如此后依次生產(chǎn)的1711101、1711102 批女金膠囊Q 分別為0.918、0.921，均大于0.916 且不斷升高，表明生產(chǎn)品質(zhì)逐漸提升。且超出N-1 批的（歷史均值±標準偏差）范圍的右側范圍，表明在影響品質(zhì)方面的各個措施有了顯著進步。如1711103 批女金膠囊Q 為0.907＜0.921，表明生產(chǎn)品質(zhì)出現(xiàn)波動，則品質(zhì)下降。但未超出N-1 批的（歷史均值±標準偏差）范圍的左側范圍，表明在影響品質(zhì)方面的各個參數(shù)具有不穩(wěn)定性，需要進一步追蹤分析相應的原始數(shù)據(jù)波動及其實際意義。

3 結語

本文探討了一種基于中藥制造全過程和生命周期的品質(zhì)評價方法，可以全面、靈敏地評價中藥的內(nèi)、外在質(zhì)量，體現(xiàn)了對中藥產(chǎn)品安全性、有效性、制造和產(chǎn)品穩(wěn)定均一性，以及消費者滿意的多維度的綜合評價功能。隨著信息化制造在行業(yè)的逐步推進，該方法具有實現(xiàn)的基礎與可行性，目前已經(jīng)開始在本企業(yè)應用并獲得了初步的效果。