絕經(jīng)后女性2型糖尿病患者骨鈣素與糖化血紅蛋白的相關(guān)性研究

許小娟 李 華

1.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200072；2.上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200070

目前關(guān)于骨組織的功能已不局限于支撐、運(yùn)動、鈣鹽儲存庫，還發(fā)現(xiàn)其是一種內(nèi)分泌器官，可以調(diào)節(jié)包括血糖等物質(zhì)代謝。骨骼重塑是通過成骨細(xì)胞重新形成新骨、破骨細(xì)胞再吸收原有骨兩個過程維持骨量穩(wěn)態(tài)[1]。骨鈣素是成骨細(xì)胞合成分泌的最豐富的特異性非膠原骨基質(zhì)蛋白，具有多種激素特征，通常作為骨形成標(biāo)志物來評估骨代謝水平[2-4]。Lee等[5]研究發(fā)現(xiàn)骨鈣素是一種可參與血糖代謝調(diào)節(jié)的骨源性激素。本研究旨在探索絕經(jīng)后女性2型糖尿病（type 2 diabetes,T2DM）患者骨鈣素（osteocalcin，OC）與糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）的相關(guān)性，進(jìn)一步探究骨代謝與糖代謝的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4—10月在同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的T2DM絕經(jīng)后女性患者123例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為2型糖尿病；②絕經(jīng)后女性；③病歷資料完善。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重肝、腎功能不全病史；②合并有甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；③近期有手術(shù)史等應(yīng)激情況；④3個月內(nèi)口服影響骨代謝藥物；⑤合并有惡性腫瘤者。

根據(jù)患者血清總OC水平三分位數(shù)分 為3組：①低 水 平OC組（Q1，n=41）：OC≤10.59 mg/L；②中 水 平OC組（Q2，n=41）：10.59 mg/L＜OC≤15.63 mg/L；③高水平OC組（Q3，n=41）：OC＞15.63 mg/L。

1.2 方法

通過電子病歷系統(tǒng)收集三組患者的病例資料，包括年齡、T2DM病程、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、體 重 指 數(shù)（body mass index，BMI）等 一般資料，以及空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹C肽（fasting c peptide，F(xiàn)CP）、HbA1c等血糖相關(guān)指標(biāo)，總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白 膽 固 醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low high density lipoprotein cholesterol，LDL-C）等 血脂相關(guān)指標(biāo)；OC、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）。采用校準(zhǔn)的電子秤測量患者體重，采用測距儀測量患者身高，采用體重除以身高的平方（kg/m2）計算BMI；采用電化學(xué)發(fā)光法測定FCP、OC；采用離子交換高壓液相分離法測定HbA1c，采用葡萄糖氧化酶法測定FPG，采用全自動生化分析儀檢測血清ALT、SCr和TC、TG、HDL-C、LDL-C等脂代謝指標(biāo)。所有血液生化測試均由本院生化實驗室進(jìn)行，嚴(yán)格按照試驗說明要求操作。采用整群抽樣方法對2型糖尿病絕經(jīng)后女性患者骨鈣素與糖化血紅蛋白相關(guān)性進(jìn)行單中心橫斷面研究。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0處理研究數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的計量資料采用（x±s）表示，非正態(tài)分布采用對數(shù)10（Lg10）轉(zhuǎn)換呈正態(tài)分布后再進(jìn)行分析，組間數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析；采用散點圖和多元線性回歸方程探索血清OC與HbA1c相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組絕經(jīng)后女性T2DM患者病歷資料比較

三組T2DM絕經(jīng)后女性患者年齡、BMI、Lg10ALT、Lg10TG、TC、Lg10HDL-C、Lg10FCP均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；糖尿病病程月、SBP、DBP、LDL-C、HbA1c、FPG、Lg10Scr三組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；Q3組Hb1Ac水平、FPG水平均低于Q1組、Q2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 絕經(jīng)后女性T2DM患者血清OC與HbA1c相關(guān)性

T2DM絕經(jīng)后女性患者血清OC與HbA1c有較強(qiáng)的相關(guān)性（R2=0.052，P＜0.05），見圖1。

表1 三組T2DM絕經(jīng)后女性患者病歷資料比較（x ± s）

圖1 T2DM患者血清OC與HbA1c關(guān)系散點圖

2.3 絕經(jīng)后女性T2DM患者血清OC與HbA1c多元線性回歸分析

以HbA1c為應(yīng)變量，通過多元線性回歸分析前進(jìn)法將自變量年齡、T2DM病程、BMI、SBP、DBP、OC、Lg10ALT、Lg10Scr、Lg10FCP納入回歸方程，建立3個多元線性回歸模型，提示每個模型中OC與HbA1c都呈負(fù)相關(guān)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 絕經(jīng)后女性T2DM患者血清OC與HbA1c多元線性回歸分析

3 討論

OC是主要由成骨細(xì)胞分化后期合成分泌的一種γ-羧基谷氨酸蛋白，由49個氨基酸組成，其中包括三個重要的谷氨酸殘基（glutamic acid residues，Glu）。骨鈣素是骨骼細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分，屬于維生素K依賴性鈣結(jié)合蛋白[6-8]。在翻譯后修飾中，三個谷氨酸殘基（Glu）被維生素K依賴性γ-谷氨酸羧化酶（γ-glutamyl carboxylase，GGCX）羧化，導(dǎo)致構(gòu)象改變形成羧化骨鈣素（carboxylated osteocalcin，cOC）和羧化不足骨鈣素（undercarboxylated osteocalcin，ucOC）兩種形式，具有不同的生物學(xué)功能[9]。cOC羧基化結(jié)構(gòu)使cOC對Ca2+和羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）有更高的親和力，主要沉積于骨基質(zhì)中，是骨基質(zhì)的組成型蛋白；而ucOC未完全羧基化結(jié)構(gòu)使ucOC不易與HA和Ca2+結(jié)合，更易通過骨吸收進(jìn)入血液循環(huán)中，約占釋放到循環(huán)中骨鈣素總量40%～60%，可作為內(nèi)分泌激素參與調(diào)節(jié)糖脂代謝[5，10]。

糖尿病患者骨生化指標(biāo)受許多因素的影響，如糖尿病類型、并發(fā)癥、骨折史、治療用藥史等，表明葡萄糖代謝與骨代謝密切相關(guān)。HbA1c是血紅蛋白在β鏈的N末端纈氨酸糖基化形成，反映過去90 d的平均血糖，對于糖尿病的診斷和控制不可或缺[11]。Lee等[5]研究首次發(fā)現(xiàn)OC可以調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞基因表達(dá)并增加胰島素敏感性，從而參與調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。Szulc等[12]研究發(fā)現(xiàn)，血清OC可反映與骨脆性增加相關(guān)的骨基質(zhì)變化，可預(yù)測絕經(jīng)后女性發(fā)生髖部骨折的風(fēng)險，是絕經(jīng)后女性髖部骨折的標(biāo)志。本研究分析發(fā)現(xiàn)T2DM絕經(jīng)后女性患者OC與Hb1Ac呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），表明HbA1c水平越高的患者，其OC水平越低。人體骨鈣素的水平，不僅受年齡、性別、吸煙、性激素、健康狀態(tài)、維生素K水平等影響，可能還受血清葡萄糖水平調(diào)節(jié)。

Fulzele等[13]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)存在骨-胰腺內(nèi)分泌環(huán)，即成骨細(xì)胞中的胰島素信號可通過該環(huán)傳導(dǎo)通路使成骨細(xì)胞分化并刺激OC生成，并通過OC的激素作用進(jìn)一步調(diào)節(jié)骨形成和葡萄糖代謝。Ferron等[14]研究證實了人體內(nèi)存在這種骨-胰腺內(nèi)分泌環(huán)，并提出了骨鈣素生物激活的不同機(jī)制假說，但目前均尚未證實。Lianzi等[15]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM絕經(jīng)后婦女骨形成受到抑制，而骨吸收未受到影響，表明血糖控制不佳與較低的骨形成水平有關(guān)，可能會增加T2DM絕經(jīng)后婦女的骨折風(fēng)險。這與本研究結(jié)果一致，表明OC可通過某種機(jī)制調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。但目前機(jī)制還未確定，仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，T2DM絕經(jīng)后女性患者OC水平與HbA1c水平呈負(fù)相關(guān)，通過觀察T2DM患者OC水平可以協(xié)同評估患者血糖控制情況，同樣通過降低T2DM患者糖化血紅蛋白有助于升高骨鈣素，降低T2DM患者骨折風(fēng)險。