某生殖醫學中心門診超說明書用藥現狀及藥學干預對策分析

李俊明 賴玲琳 溫玉明

廣東省第二人民醫院藥學部，廣東廣州 510318

不孕癥為臨床常見病，近年來發病率逐年上升，WHO已將其列為影響人類生存的三大健康問題之一[1]。隨著醫療技術不斷進步，輔助生殖技術（ART）為患者帶來了福音，發達國家1.85%～4.02%新生兒來自ART[2]。輔助生殖過程中需應用相關藥物，隨著ART逐步發展，老藥新用途的現象逐漸增多，可能會出現不同程度的超說明書用藥。部分超說明書用藥符合臨床診療規范，某些合理性超說明書用藥甚至在罕見性疾病中發揮決定性作用[3]。但超說明書中存在部分缺乏循證依據的不合理用藥，在浪費醫療資源的同時可能增加患者用藥風險，影響胎兒生長發育，故超說明用藥安全問題不容忽視[4]。本研究對某生殖醫學中心門診超說明書用藥現狀進行調查，并提出相關藥學干預對策，現報道如下。

1 資料與方法

隨機抽取廣東省第二人民醫院（我院）2019年1—12月生殖醫學中心門診處方3000 張，根據藥品說明書內容，對超說明書用藥處方進行統計分析。以國家食品藥品監督管理局最新版藥品說明書為依據，逐一核查處方，參照《超說明書用藥目錄》對超說明書處方進行評價，證據等級分為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ，證據等于在Ⅱb以上視為合理用藥。

2 結果

3000張門診處方中共1530張處方存在超說明書用藥，其中超適應證412 張，超劑量365 張，超途徑298 張，超禁忌證257張，超頻次198 張，見表1；其中超說明書涉及藥品13 種，其中前3位分別是戊酸雌二醇片、二甲雙胍、來曲唑片，見表2。

表1 超說明書類型分布

表2 超說明書藥物分布

3 討論

3.1 超適應證用藥分析

3.1.1 甾體性激素超適應證用藥 本院超適應證用藥主要用于體外授精及胎胚移植，其中甾體性激素為使用最多的藥物，包括戊酸雌二醇片、甲羥孕酮片、雌二醇等，這些說明書記錄適應證較為簡單，如媽富隆、優思明說明書適應證為避孕，《共識》中明確指出，口服避孕藥可用于卵巢功能性囊腫、月經不規律等的預處理[5]。去氧孕烯炔雌醇片、優屈螺酮炔雌醇片等雖然為短效避孕藥，但臨床可用于不孕癥治療。

3.1.2 來曲唑超適應證用藥 《輔助生殖分冊》指出來曲唑具有誘導排卵作用，但對其排卵機制尚不清楚，通常認為是阻斷雌激素產生，降低雌激素水平，進而解除雌激素對下丘腦-垂體-性腺軸的負反饋抑制，促進促性腺激素（Gn）分泌及卵泡發育達到促排卵作用。有研究證實，來曲唑誘導的排卵率、活產率均高于美國生殖協會指南推薦的一線促排卵藥枸櫞酸氯米芬[6]。國內專家共識也指出，來曲唑可能為成為排卵功能障礙患者的一線促排卵藥。

3.1.3 二甲雙胍超適應證用藥 二甲雙胍為一種胰島素增敏劑，為臨床治療2型糖尿病的常用藥。目前關于二甲雙胍幫助多囊卵巢綜合征（PCOS）患者促排卵的證據較多，有研究表明，胰島素抵抗為PCOS患者最重要的內分泌特征之一，對PCOS患者體外授精超排卵前應用二甲雙胍預處理，雖然不會顯著提升活產率及妊娠率，但可明顯降低卵巢過度刺激征風險[7]。分析機制可能與二甲雙胍顆粒細胞上FSH受體活性與表達相關。2015年國內輔助生殖專家共識推薦將二甲雙胍用于胰島素抵抗患者行助孕前治療中[8]。

3.1.4 雌二醇/雌二醇地屈孕酮片適應證用藥 由大樣本、多中心文獻支持的超適應癥用藥主要集中以下方面，兩個規格的雌二醇/雌二醇地屈孕酮片（芬嗎通）說明書均記錄的用于治療自然或術后絕經所致的圍絕經期綜合征。雌二醇地屈孕酮片具有與人體內源性相似的化學及生物學特性，不用轉換可直接作用于雌激素受體，可經口服或陰道給藥，經陰道給藥可有效為胚胎植入做好內膜準備，對部分子宮內膜較薄的患者而言，陰道給藥可為其提供胚胎移植及妊娠的機會[9]。

3.2 超劑量用藥分析

黃體功能不足可促使胚胎種植率及妊娠率下降，且會增加流產風險，故試管嬰兒妊娠早期需給予適當的黃體支持。黃體支持專家共識指出，體外授精助孕后給予黃體酮注射液可達到較高血液濃度，常規劑量在40～100 mg/d之間[10]。目前國內說明書內推薦劑量僅針對黃體功能不足所致先兆流產或習慣性流產，通常劑量≤20 mg，尚未提及關于體外授精助孕黃體支持的具體劑量。

3.3 超給藥途徑/超禁忌證用藥分析

超給藥途徑主要包括雌二醇/雌二醇地屈孕酮片（芬嗎通）、枸櫞酸西地那非片（萬艾可）等，芬嗎通經陰道給藥可增加子宮局部分布濃度，還可減少全身用藥所致的肝臟損傷，相比口服更能增加用藥安全性。萬艾可能增加子宮血流量，促進子宮內膜生長，利于幫助胚胎著床，經陰道給藥可明顯提高體外授精成功率。但由于萬艾可、芬嗎通并非專用塞陰道劑型，若需解答上述問題還需進一步研究。超禁忌證用藥為硝苯地平，其說明書明確規定禁止用于妊娠20周內的女性，這是由于原有可安全用于妊娠高血壓綜合征的拉貝洛爾無法供貨，醫師無奈應用硝苯地平[11]。

3.4 超說明書用藥藥學干預對策分析

國內藥品說明書未及時更新、制藥企業修訂藥品說明書動力不足等為導致超說明書用藥的重要原因，由于藥物說明書為處理醫療糾紛的主要法律文件，若出現因其所致的醫患糾紛，醫方會被認定為責任方，故及時更新完善說明書十分重要[12]。本研究針對超說明書用藥現狀提出以下建議：

3.4.1 加強醫師培訓 加強對醫師的超說明書用藥相關法律法規培訓，增強其法律意識。在超說明書用藥未明確立法的情況下，藥品說明書為判斷用藥行為是否合理的最具法律效力的依據，使醫師意識到不合理超說明書用藥可能存在的風險，一旦出現不良后果，醫師需承擔相應法律責任，以此引導醫師規范合理用藥，維護醫務人員自身利益。

3.4.2 制定醫療機構超說明書用藥管理制度 臨床超說明書用藥需具備以下條件：①在嚴重影響患者生活質量甚至危及生命情況下，除超說明書用藥外無替代藥品。②患者對用藥危險程度、偏離標準程度等享有知情權，并簽訂同意書。③用藥目的是為了保障患者安全及維護其利益，而非臨床試驗、研究或利于醫師自身利益。④經醫院藥事管理及倫理委員會批準后使用。⑤有合理醫學實踐證據。藥事管理及常委會定期組織專家對超說明書用藥安全性及有效性進行評估，重點監測不良反應藥品類型，對不安全的用藥及時中止。

3.4.3 加強處方審核 藥師在審核處方的過程中，一旦發現超說明書用藥處方應及時與開具處方的醫師進行溝通交流，并通知患者及家屬，確保用藥安全性。成立“超說明書用藥”處方點評小組，對臨床超說明書用藥情況進行收集，并對其安全性、有效性、合理性進行評價，及時匯總反饋，促進臨床合理用藥。

3.4.4 規范超說明書 在美國臨床處方藥品不受說明書限制，但在我國藥品說明書具備一定法律效力，在醫療糾紛中常用作衡量用藥是否合理的重要證據，為醫務人員帶來潛在職業風險[13]。當目前尚無法律對超說明書用藥進行規范，雖然廣東省藥學會發布了《藥品未注冊用法專家共識》，但并不具備法律效力，也無約束性[14]。不完善的說明書難以滿足臨床用藥需求及保障患者用藥安全性，也難以減少醫療執業風險。為解決上述問題，可呼吁有關部門及時出臺相關政策制度，保護合理但不限于藥品說明書規定的用藥行為，并收集有效性、安全性等數據，更新各種藥物新的用法，以此作為具有法律效力的臨床用藥依據[15]。鼓勵制藥企業開展人群適應證及藥物安全性臨床試驗，定期更新藥品說明書。醫師也應謹慎用藥，制訂安全合理的用藥方案，藥師應嚴格審核處方，確保用藥安全性[16]。

綜上所述，生殖醫學中心門診超說明書用藥情況普遍存在，針對存在問題制訂藥學干預對策，對用藥情況予以規范，降低超說明書用藥的法律風險，可提高醫院用藥合理性。