抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎合并血栓栓塞患者的臨床特征

樊容榕，張磊，劉升云

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，河南 鄭州 450000)

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎(anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV)是一組自身免疫性壞死性血管炎，包括顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎以及嗜酸性肉芽腫性多血管炎，多累及小血管并可能導(dǎo)致多個系統(tǒng)損傷[1]。近年來，有病例報道AAV與血栓栓塞的相關(guān)性[2-3]，也有研究表明AAV患者存在合并血栓栓塞的高風(fēng)險，特別是在疾病的活動期[4-6]。然而，目前對AAV患者合并血栓栓塞的危險因素仍有不同結(jié)論，尚未達(dá)成共識。本研究主要探討AAV患者合并血栓栓塞的臨床特征，旨在提高臨床醫(yī)生對此類疾病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2013年9月至2020年9月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的100例AAV患者，其中合并血栓栓塞的患者26例(AAV-T組)，未合并血栓栓塞的患者74例(AAV-N組)。納入患者均符合2012年Chapel Hill會議制定的AAV診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他結(jié)締組織病；(2)藥物引起的繼發(fā)性血管炎；(3)其他原因?qū)е碌哪I損傷。

1.2 血栓栓塞診斷血栓栓塞包括動脈血栓和靜脈血栓，前者以心肌梗死和腦梗死為主，后者以深靜脈血栓和肺栓塞為主。(1)心肌梗死：根據(jù)典型臨床表現(xiàn)，結(jié)合心電圖以及血清心肌標(biāo)志物的改變來診斷[7]。(2)腦梗死：影像學(xué)圖像上出現(xiàn)責(zé)任病灶或局灶神經(jīng)功能缺損癥狀或體征持續(xù)24 h以上[8]。(3)深靜脈血栓：患者突然出現(xiàn)某側(cè)肢體腫脹疼痛，彩色多普勒超聲檢查或靜脈造影檢查結(jié)果為陽性[9]。(4)肺栓塞：CT肺動脈成像(CT pulmonary angiography，CTPA)、肺通氣/灌注核素掃描、磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)、肺動脈造影等檢查結(jié)果為陽性，患者可能存在胸痛、胸悶、低氧等一系列臨床癥狀[10]。

1.3 臨床資料分別收集AAV-T組與AAV-N組患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室指標(biāo)、治療方案及預(yù)后情況等。(1)一般資料包括性別、AAV診斷年齡等。(2)臨床表現(xiàn)包括是否發(fā)熱、咯血或合并肺部感染，有無關(guān)節(jié)腫痛、皮膚癥狀、眼部癥狀、胃腸道癥狀、腎臟受累以及外周神經(jīng)受累等。腎臟受累的標(biāo)準(zhǔn)為腎活檢提示存在AAV腎損傷。通過臨床表現(xiàn)和實驗室檢驗結(jié)果計算每位患者的伯明翰血管炎活動性評分(Birmingham vasculitis activity score，BVAS)。(3)實驗室指標(biāo)包括白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、白蛋白、血肌酐、補體C3、補體C4、D-二聚體、24小時尿蛋白總量、尿紅細(xì)胞計數(shù)、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白以及ANCA等。ANCA包括以蛋白酶(proteinase 3，PR3)為靶抗原的血清PR3-ANCA和以髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)為靶抗原的血清MPO-ANCA，均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。(4)治療方案：糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、丙種球蛋白、血漿置換的使用情況。(5)評估預(yù)后的指標(biāo)為患者生存或死亡情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素logistic回歸分析AAV合并血栓栓塞的危險因素；利用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank方法比較兩條生存曲線的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和臨床表現(xiàn)AAV-T組男性占比、發(fā)熱患者占比、BVAS評分高于AAV-N組(P<0.05)。兩組發(fā)病年齡、高血壓、關(guān)節(jié)痛、眼部癥狀、胃腸道癥狀、腎臟受累、外周神經(jīng)受累、咯血情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 AAV-T組與AAV-N組患者的臨床特征比較

2.2 實驗室檢查AAV-T組血小板、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、D-二聚體水平高于AAV-N組(P<0.05)。兩組白細(xì)胞、血紅蛋白、白蛋白、肌酐、補體C3、補體C4、24小時尿蛋白總量、尿紅細(xì)胞計數(shù)、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。兩組MPO-ANCA陽性率、PR3-ANCA陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 AAV-T組與AAV-N組常規(guī)實驗室檢查結(jié)果比較[M(P25，P75)]

表3 兩組ANCA類型比較[n(%)]

2.3 血栓栓塞發(fā)生情況AAV-T組有18例(69.2%)患者在AAV活動期發(fā)生血栓栓塞，8例(30.8%)患者在緩解期發(fā)生血栓栓塞，其中腦梗死19例(73.1%)、心肌梗死2例(7.7%)、下肢靜脈栓塞7例(26.9%)。其中4例腦梗死發(fā)生于AAV確診前2～12個月，1例在靜脈置管后發(fā)生周圍血管栓塞。

2.4 AAV患者合并血栓栓塞的影響因素以是否合并血栓栓塞為因變量，以性別、發(fā)熱、BVAS評分、血小板計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率及D-二聚體為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，男性、發(fā)熱、BVAS評分偏高及血小板水平升高是AAV患者合并血栓栓塞的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 AAV患者合并血栓栓塞的危險因素

2.5 治療AAV-N組中8例(33.3%)患者接受單一環(huán)磷酰胺治療，65例(87.8%)患者接受糖皮質(zhì)激素治療，其中17例患者聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，12例患者聯(lián)合丙種球蛋白治療，19例患者聯(lián)合血漿置換。AAV-T組患者均接受糖皮質(zhì)激素治療，其中9例(37.5%)聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，3例(12.5%)聯(lián)合丙種球蛋白治療，5例(20.8%)聯(lián)合血漿置換。

2.6 預(yù)后所有患者均被隨訪2～84個月。在隨訪過程中，AAV-N組患者死亡2例(1例死于食管癌，1例死于肺部真菌感染)，2例出院后失訪。AAV-T組患者死亡4例(15.4%)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，見圖1。AAV-T組生存率低于AAV-N組(P<0.05)。

圖1 AAV-T組與AAV-N組患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

AAV為一種多系統(tǒng)自身免疫性疾病。與一般人群或其他免疫系統(tǒng)疾病患者相比，AAV患者更容易合并血栓栓塞[4]。有研究表明，AAV在疾病活動期合并靜脈栓塞的發(fā)生率為6.57%～10.00%[11-13]，這與本研究結(jié)果相符。即使在疾病緩解期，AAV患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險也高于一般人群[4,6]。Bautz等[14]認(rèn)為纖溶酶原是AAV中未被明確的自身抗原，在AAV患者中纖溶酶原向纖溶酶的轉(zhuǎn)化過程被延緩，從而延長了纖維蛋白凝塊的溶解時間，導(dǎo)致緩解期血栓事件的發(fā)生。

男性AAV患者更容易發(fā)生血栓栓塞[15]。在本研究中，AAV-T組男性占比高于AAV-N組。BVAS評分是評估血管炎臨床疾病活動性的依據(jù)之一。Luqmani等[16]提出了BVAS評分標(biāo)準(zhǔn)，并認(rèn)為當(dāng)BVAS評分高于15分時，可以判斷為血管炎活動期。本研究發(fā)現(xiàn)，AAV合并血栓栓塞患者雖與未合并血栓栓塞者有部分重疊的BVAS評分，但AAV-T組BVAS評分高于AAV-N組，提示血管炎活動期患者更容易出現(xiàn)血栓栓塞。Willeke等[17]發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)與AAV的疾病活動性相關(guān)，AAV活動期患者的血小板計數(shù)增加，且與BVAS評分密切相關(guān)。因此，血小板計數(shù)可以用來代表免疫活性，并作為疾病活動性的標(biāo)志之一。在本研究中，AAV-T組血小板水平高于AAV-N組。AAV造成的血管損傷導(dǎo)致血小板和多種細(xì)胞因子共同釋放[18]，致使機體處于高凝狀態(tài)，更易發(fā)生血栓栓塞。

紅細(xì)胞沉降率是一種非特異性的炎癥指標(biāo)。AAV患者在活動期常存在紅細(xì)胞沉降率升高的現(xiàn)象，可能與免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)抗體的形成與增加有關(guān)，且紅細(xì)胞沉降率升高也提示患者的血流動力學(xué)發(fā)生了改變，更容易發(fā)生血栓栓塞[12]。C反應(yīng)蛋白也是一種非特異性炎癥標(biāo)志物，參與炎癥發(fā)生和心腦血管疾病的進(jìn)展過程。高C反應(yīng)蛋白水平與靜脈血栓栓塞風(fēng)險相關(guān)，而慢性低級別的炎癥可能是肥胖相關(guān)性心肌梗死和靜脈血栓栓塞的共同危險因素[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，AAV-T組C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率水平高于AAV-N組。AAV-T組生存率低于AAV-N組。

D-二聚體升高說明機體處于高凝狀態(tài)并繼發(fā)纖維蛋白溶解亢進(jìn)。在本研究中，AAV-T組D-二聚體水平高于AAV-N組。從動物模型和臨床觀察中積累的證據(jù)表明，補體系統(tǒng)的激活，尤其是替代途徑可能對AAV的進(jìn)展至關(guān)重要，補體激活產(chǎn)物和ANCA刺激中性粒細(xì)胞不僅會導(dǎo)致中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)和脫顆粒，還會激活凝血系統(tǒng)，產(chǎn)生凝血酶[20]。這也可能導(dǎo)致血栓栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險升高。

血栓栓塞不僅可能發(fā)生于AAV活動期，也可能發(fā)生于緩解期，是AAV病情變化和治療過程中易出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥。男性AAV患者合并血栓栓塞的風(fēng)險更高，合并發(fā)熱、BVAS評分偏高、血小板水平升高的AAV患者也更容易出現(xiàn)血栓栓塞。AAV合并血栓栓塞患者的預(yù)后較差。早期診斷與對癥治療能夠有效地改善AAV患者的預(yù)后，提高其生存率。