系統性紅斑狼瘡合并肺動脈高壓的相關危險因素

夏恩良，高聰聰，梁文芳，張純祎，孫文博，鄭朝暉

(1.鄭州大學第一附屬醫院 風濕免疫科，河南 鄭州 450052；2.商城縣人民醫院 兒科，河南 信陽 465350)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多器官受累的自身免疫性疾病，肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是SLE嚴重并發癥之一。根據中國系統性紅斑狼瘡研究協作組(Chinese SLE Treatment and Research Group，CSTAR)104個風濕病中心的多中心數據庫報道，SLE患者合并PAH的發生率為3.8%[1]，1 a、3 a和5 a的生存率分別為92.1%、84.8%和72.9%[2]。PAH成為繼狼瘡性腎炎、神經精神性狼瘡后導致患者死亡的第三位病因。SLE合并PAH患者的主要癥狀有進行性呼吸困難、心悸、疲勞及運動耐量降低等，因臨床表現不特異易被忽視而延誤診斷和治療[2-3]。早期診斷及達標治療對SLE合并PAH的預后有重要意義。預防靶器官損害是治療SLE的長期目標之一，也是治療的關鍵。前期調查了鄭州大學第一附屬醫院收治的SLE合并狼瘡性腎炎患者的生存及預后[4]，而河南地區尚缺乏SLE合并PAH相關危險因素及預后分析的數據。研究表明，雷諾現象、漿膜炎、間質性肺病、抗RNP抗體陽性、血尿酸水平等為SLE合并PAH患者的危險因素[5-8]。本研究探討SLE合并PAH的相關危險因素，旨在為早期識別高危人群提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2019年1月至2020年6月于鄭州大學第一附屬醫院就診的病歷資料完整的477例SLE患者，其中429例未合并PAH(無PAH組)，48例合并PAH(PAH組)。SLE均符合1997年美國風濕病學會修訂的SLE分類標準[9]。PAH定義參照2015年歐洲心臟病學會及呼吸學會《PAH診斷和治療指南》推薦的超聲心動圖PAH診斷標準[10]，即靜息狀態下經胸超聲心動圖估測的肺動脈收縮壓>36 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。排除標準：年齡<18歲、其他結締組織病合并PAH、先天性心臟病、肺栓塞、冠心病或心肌梗死病史、嚴重心臟瓣膜病、風濕性心臟病、嚴重出凝血功能障礙、嚴重肝腎功能不全、妊娠狀態等。

1.2 收集資料收集符合標準的SLE患者的一般資料(性別、年齡、病程等)、主要臨床特點(頰部紅斑、雷諾現象、狼瘡性腎炎、血管炎、間質性肺病、口腔潰瘍等)、輔助檢查(白細胞、血小板、肌酐、尿酸、C反應蛋白、補體、自身抗體譜等)及SLE疾病活動度指數(SLE disease activity index，SLEDAI)等資料。

2 結果

2.1 臨床特征與無PAH組比較，PAH組女性占比、雷諾現象占比、漿膜炎占比、間質性肺病占比、血尿酸和C反應蛋白水平較高，年齡較大，病程較長(P<0.05)；兩組SLEDAI、頰部紅斑、狼瘡性腎炎、血管炎、關節炎、脫發、口腔潰瘍、神經精神損害、白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、肌酐、紅細胞沉降率情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 無PAH組與PAH組患者臨床特征比較

2.2 免疫學特征PAH組抗dsDNA抗體陽性率低于無PAH組，抗RNP抗體陽性率高于無PAH組(P<0.05)；PAH組補體C3、補體C4水平分別與無PAH組比較，差異無統計學意義(P>0.05)；PAH組抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗著絲點抗體、抗Scl-70抗體、抗Ro52抗體的陽性率分別與無PAH組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 無PAH組與PAH組患者免疫學特征比較

2.3 SLE患者合并PAH的危險因素將單因素分析P<0.05的指標，如女性、年齡、病程、雷諾現象、漿膜炎、間質性肺病、血尿酸、C反應蛋白、抗dsDNA抗體、抗RNP抗體，納入多因素logistic回歸分析，結果顯示，女性、高齡、長病程、合并漿膜炎、合并間質性肺病、血尿酸水平高為SLE患者合并PAH的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 SLE患者合并PAH的多因素logistic回歸分析

3 討論

SLE合并PAH是SLE患者主要的死亡原因之一，其發生可能與血管內皮功能障礙、肺血管重構、間質性肺病、免疫復合物介導肺血管炎及微血栓形成等有關[11]。目前主要依據經胸超聲心動圖篩查PAH，但早期診斷不特異且易受人為因素的影響。因此，探討診斷PAH的早期臨床指標尤為重要。本研究結果顯示，女性、間質性肺病、漿膜炎、高齡、長病程、高血尿酸水平為SLE合并PAH的獨立危險因素，與既往研究結果[5-8]相似。除了常見的危險因素漿膜炎外，女性、間質性肺病均為風險較高的因素。

我國CSTAR-PAH數據庫顯示，SLE合并PAH中女性占99.4%[2]。在本研究中，PAH組女性占97.92%，與Chen等[12]研究結果一致。推測SLE合并PAH的性別差異可能與雌激素有關。雌激素可能通過增加抗體導致免疫復合物沉積、組織損傷和炎癥[13]，進而促使SLE合并PAH進展。雌激素可以激活凝血系統，降低凝血酶抑制物及纖維酶原激活物抑制劑的水平及活性，從而增加血栓形成風險，而肺血管血栓可導致PAH[14]。然而，Lahm等[15]發現雌激素可通過其受體介導激活多個細胞內信號轉導途徑發揮調節肺血管系統、保護肺血管的作用，推測SLE合并PAH患者體內可能存在雌激素受體不足或者細胞內信號轉導過程異常，減弱或抵消雌激素對肺血管的保護效應。

有研究顯示，SLE合并PAH與間質性肺病、漿膜炎等有關[7]，這與本研究結果一致。SLE患者可并發間質性肺病，間質性肺病以不同程度的炎癥及纖維化為特征，可導致毛細血管床減少以及走形紊亂、重構，達到一定程度時可引起低氧血癥及肺循環阻力增加，進而促進PAH的產生。

SLE疾病活動性與SLE合并PAH的聯系存在爭議。周巧云等[16]研究認為SLE疾病活動性與PAH的發生呈正相關，但是基于CSTAR-PAH數據庫的研究表明兩者呈負相關[5]。本研究顯示兩者無關，與Kim等[7]通過多因素回歸分析得到的結論一致。基于臨床特點將SLE合并PAH分為血管炎亞型和血管病亞型[17]。血管炎亞型以自身免疫介導的炎癥過程為病理特點，通常表現為全身較高的疾病活動度。血管病亞型以非炎癥性血管重塑為病理特點，表現為單純PAH及較低的疾病活動度。納入研究時患者的亞型及病情活動狀態不同可能是引起這種差異的原因。鑒于兩者的復雜關系及PAH的隱匿性、預后不良等特點，推薦無論SLE是否處于疾病活動狀態都應進行持續規律的肺動脈壓監測。

多因素logistic回歸分析顯示，長病程及高齡為SLE合并PAH的危險因素。這可能與高齡患者動脈血管順應性下降及原發病的進展有關。本研究結果顯示，高血尿酸水平也為SLE合并PAH的危險因素，與既往研究結果[8]一致。尿酸是人體內嘌呤代謝的產物，與組織缺氧、炎癥等有關。高尿酸患者體內析出的尿酸鹽結晶可附著血管壁，損傷血管內皮功能，進一步加重缺氧，進而促使SLE患者肺血管疾病的進展。

總之，女性、高齡、長病程、合并漿膜炎、合并間質性肺病、血尿酸水平升高為SLE患者合并PAH的獨立危險因素。對存在上述危險因素的SLE患者，應警惕合并PAH的可能，建議盡早行經胸超聲心動圖或右心導管評估，一旦診斷為PAH應及早干預。