兒童急性白血病合并銅綠假單胞菌血流感染的臨床特征

李寧，劉煒

(鄭州大學附屬兒童醫院/河南省兒童醫院/鄭州兒童醫院 血液腫瘤科，河南 鄭州 450018)

急性白血病(acute leukemia，AL)患者黏膜屏障被破壞，化療后骨髓抑制導致繼發性免疫缺陷，致使機體其他部位的細菌極易透過黏膜屏障進入血液而發生血流感染。血流感染是癌癥患者化療過程中的嚴重并發癥，是導致死亡的危險因素之一[1]。有研究顯示，兒童AL患者在嚴重粒細胞缺乏時，血流感染的病原菌以革蘭陰性菌為主，其中銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa，PA)感染有增加的趨勢[2]，僅次于大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。PA血流感染進展快，病死率高[3]。目前針對兒童AL合并PA血流感染臨床特點的報道不多。本研究通過總結兒童AL合并PA血流感染的臨床特征、病情轉歸及細菌藥敏情況，旨在為臨床早期識別PA血流感染并合理選擇抗生素提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2017年7月至2019年12月鄭州兒童醫院收治的108例AL合并血流感染患兒。在108例患兒中，革蘭陽性菌感染64例(59.3%)、革蘭陰性菌感染41例(37.9%)、真菌感染3例(2.8%)，其中PA感染10例(9.3%)。納入標準：符合《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議(第四次修訂)》[4]中有關AL的診斷標準。血培養陽性定義為至少1個血培養瓶中培養出PA。對所有懷疑血流感染的患兒在抽取血培養后，均立即給予經驗性抗感染治療。

1.2 研究方法回顧性分析研究對象的一般臨床資料及實驗室檢查，包括性別、年齡、原發病、合并癥、是否經外周靜脈穿刺中心靜脈置管(peripherally inserted central catheter，PICC)、化療階段、應用糖皮質激素、抗生素暴露史、住院時間、中性粒細胞絕對值(absolute neutrophil count，ANC)、血培養結果及藥敏試驗結果、經驗性治療方案。自血培養陽性后開始隨訪30 d，記錄患兒的生存情況。抗生素暴露指抽取陽性血培養前30 d內至少使用過1種抗生素且用藥時長超過24 h。合適的經驗性抗菌治療指抽取陽性血培養后24 h內經靜脈至少使用1種抗生素，且體外藥敏試驗結果顯示為敏感，否則視為不合適的經驗性抗菌治療。停用抗生素的標準為體溫降至正常后1周且ANC≥0.5×109L-1。中性粒細胞缺乏指患者外周血ANC<0.5×109L-1或預計48 h后ANC<0.5×109L-1。發熱為口腔溫度單次測定≥38.3 ℃(腋溫≥38.0 ℃)，或≥38.0 ℃(腋溫≥37.7 ℃)持續1 h[5]。血培養轉陰指在體溫正常2 d后復查血培養，連續2次(非同一天)血培養均陰性視為轉陰。

1.3 細菌鑒定及藥物敏感試驗分別采用BACTEC FX25全自動血培養儀和Phoenix-TM-100全自動細菌鑒定及藥敏系統進行細菌培養及鑒定，并聯合紙片擴散法對所培養菌株進行藥敏試驗。嚴格按照第4版《全國臨床檢驗操作規程》及儀器說明書操作。按照2018年CLSI推薦的藥敏試驗方法及折點標準進行藥敏試驗，判讀藥敏結果[6]。質控菌株為PA(ATCC 27853)，購自國家衛生健康委員會臨床檢驗中心。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0統計軟件處理數據。計數資料以頻數和率(%)表示。

2 結果

2.1 一般資料和臨床表現10例患兒包括女9例，男1例，年齡2～14歲，中位年齡8.5歲，急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)9例，急性混合細胞白血病1例。9例患兒發病時接受含有糖皮質激素的強化療方案治療，包括潑尼松(60 mg·m-2·d-1)和地塞米松(6 mg·m-2·d-1和20 mg·m-2·d-1)，糖皮質激素使用時間為5～23 d(中位時間為15 d)，住院時間為12～26 d(中位時間為17 d)。治療期間均發生粒細胞缺乏，有6例患兒ANC<0.1×109L-1，發病前粒細胞缺乏時間為2～12 d(中位時間為4 d)。10例患兒均以發熱為首發表現，表現為中高熱，體溫38.5～39.0 ℃，其中9例有可識別的臨床感染灶，主要為口腔及肺部。肺炎患兒影像學表現主要為斑片影、結節影，1例伴胸腔積液。2例發生膿毒癥休克，表現為低血壓、低氧血癥、意識障礙、急性少尿，均合并低蛋白血癥。僅1例患兒在感染前有碳青霉烯類抗生素暴露史。

2.2 藥敏結果所分離菌株中9例為多重耐藥菌株，其中2例為碳青霉烯類耐藥菌株。所有菌株對美羅培南、亞胺培南、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、多黏菌素B的敏感率分別為100.0%、90.0%、100.0%、100.0%、100.0%，對頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢哌酮舒巴坦的敏感率分別為100.0%、14.3%、80.0%，對左氧氟沙星、環丙沙星的敏感率分別為70.0%、90.0%。僅對3例菌株檢測替加環素敏感性，耐藥率為100.0%。見表1。

表1 10例AL并PA血流感染兒童的藥敏試驗結果

2.3 治療和轉歸在懷疑患兒被血流感染后，抽取血培養，并立即給予經驗性抗菌藥物治療。結合經驗給予8例患兒碳青霉烯類藥物，即美羅培南20 mg·kg-1，每8 h靜脈滴注1次，或亞胺培南15 mg·kg-1，每6 h靜脈滴注1次。結合經驗給予2例患兒β內酰胺酶抑制劑，即頭孢哌酮舒巴坦(2∶1)80 mg·kg-1，每8 h靜脈滴注1次。在接受β內酰胺酶抑制劑治療的2例患兒中，1例因用藥12 h發生膿毒癥休克調整為亞胺培南，1例因經驗用藥3 d發熱未控制調整為亞胺培南聯合左氧氟沙星治療。1例患兒在發生血流感染24 h內合并膿毒癥休克，搶救失敗后死亡；9例患兒經有效治療后體溫恢復正常，用時1～11 d(中位時間為1 d)，血培養轉陰時間為5～25 d(中位時間為8 d)。抗生素總療程1～28 d(中位時間為14 d)。

3 討論

PA是血液病合并血流感染患者常見的革蘭陰性菌之一，僅次于大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。既往研究結果顯示，PA血培養陽性檢出率為7.8%～12.0%[2,7-9]，在本研究中PA檢出率為9.3%。

惡性血液病患兒使用糖皮質激素或化療后粒細胞缺乏更容易引發PA血流感染[10]。在本研究中，有9例患兒發病前3周內接受過糖皮質激素治療。Widmer等[11]研究發現腫瘤患者粒細胞缺乏第1周血流感染的發生率最高，且粒細胞缺乏持續時間長短與血流感染的病原菌分布有一定關系。本研究中PA血流感染前中位粒細胞缺乏時間為4 d，提示PA血流感染更易發生在粒細胞缺乏早期。PA血流感染患兒發病前中位住院時間為17 d，提示住院時間超過2周可能會增加PA血流感染的發生風險。

PA為一種機會致病菌，了解PA感染時患兒臨床表現的特異性更有助于及早識別和診斷此類疾病。PA血流感染的主要途徑為呼吸道和皮膚黏膜。在粒細胞減少患兒中，發生呼吸道感染和皮膚黏膜感染的分別占30.0%、20.0%[12]。本研究發現有2例患兒在抽取陽性血培養后24 h內發生膿毒癥休克，其中1例死亡，與Garcia-vidal等[7]研究結果一致。休克是導致死亡的危險因素。發生休克的患兒血清白蛋白水平均明顯降低。低蛋白血癥不僅會引起血漿膠體滲透壓降低，導致有效血容量不足，還會降低抗生素的有效血藥濃度，從而影響抗菌效果。既往研究顯示，白蛋白<35 g·L-1是血液病患者血流感染死亡的獨立危險因素[13-14]。

PA血流感染患兒病情進展快，及時有效的抗菌治療能更好地改善預后。碳青霉烯類抗生素往往是粒細胞缺乏伴發熱患者的首選藥物，但隨著耐藥問題的出現，本研究中已出現碳青霉烯類耐藥菌株，這可能與反復使用碳青霉烯類藥物有關[15]。謹慎使用碳青霉烯類抗生素對減少耐藥的發生非常重要。目前尚未發現抗PA的新藥，需重視對其他治療方案的探索。從本研究藥敏數據來看，PA對喹諾酮類藥物的敏感率在70.0%以上，但喹諾酮類藥物對兒童骨骼的不良影響導致其使用受到限制。在體外試驗中，多黏菌素B對多重耐藥PA以及碳青霉烯類耐藥菌株仍保持較高的敏感性。采用多黏菌素B單藥治療PA血流感染患者的住院病死率明顯高于其他β內酰胺類抗生素[16]。但多黏菌素B聯合β內酰胺類或碳青霉烯類抗生素在治療多重耐藥PA甚至碳青霉烯類耐藥菌株方面仍顯示出一定優勢[17]。采用氨基糖苷類單藥治療革蘭陰性菌感染的效果欠佳，但與β內酰胺類藥物聯合后擴大對多重耐藥菌株的抗生素覆蓋范圍，可在治療早期使用，以提高治療效果[18]。

ALL患兒出現PA血流感染后的病死率較高，需要及早預防和干預各種影響因素，合理選用抗生素，以減少不良事件及提高患兒的生存質量。