不同劑量的阿替普酶對高齡急性缺血性腦卒中患者的治療效果

馬艷，孫可樂

(周口市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 周口 466001)

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)主要表現(xiàn)為頭痛、眩暈、半身不遂等癥狀，預(yù)后較差，是造成老年人死亡的重要原因。阿替普酶靜脈溶栓是治療AIS的重要方法，可快速溶解血栓，恢復(fù)腦血流灌注，減輕神經(jīng)損傷。但年齡是AIS重要的不可干預(yù)性危險(xiǎn)因素，對高齡AIS患者進(jìn)行阿替普酶靜脈溶栓治療存在較高的癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。降低阿替普酶劑量是否會提高靜脈溶栓的安全性有待探討。本研究探討不同劑量的阿替普酶對高齡AIS患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年3月至2019年2月周口市人民醫(yī)院收治的84例高齡AIS患者作為研究對象。本研究經(jīng)周口市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。患者家屬知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。按照阿替普酶使用劑量將患者分為標(biāo)準(zhǔn)劑量組(42例)與小劑量組(42例)。標(biāo)準(zhǔn)劑量組：男23例，女19例；年齡70～92歲，平均(83.11±4.03)歲；發(fā)病至溶栓時(shí)間0.5～4.5 h，平均(2.51±0.76)h。小劑量組：男24例，女18例；年齡70～91歲，平均(81.92±3.97)歲；發(fā)病至溶栓時(shí)間0.6～4.5 h，平均(2.48±0.72)h。兩組性別、年齡、發(fā)病至溶栓時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[1]中有關(guān)AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②檢查示梗死灶范圍<1/3單側(cè)腦半球；③年齡≥70歲，發(fā)病至溶栓時(shí)間≤4.5 h。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血；②出血傾向；③顱內(nèi)腫瘤、動脈瘤等；④收縮壓>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓>100 mmHg；⑤近期曾行椎管內(nèi)或顱內(nèi)手術(shù)；⑥2周內(nèi)曾使用肝素；⑦存在靜脈溶栓禁忌。

1.3 治療方法

1.3.1標(biāo)準(zhǔn)劑量組 給予患者吸氧、控制血壓、控制血脂等處理。給予患者阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注冊證號S20160055)0.9 mg·kg-1靜脈溶栓，總劑量≤90 mg，先靜脈團(tuán)注10%的阿替普酶，時(shí)間1 min，再靜脈滴注剩余90%的阿替普酶+生理鹽水250 mL，時(shí)間為60 min。溶栓后24 h復(fù)查顱腦CT，給予無顱內(nèi)出血者阿司匹林(上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022475)口服，每次100 mg，每日1次，治療10 d后，下調(diào)劑量至每次100 mg，每日1次，長期服用；氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056410]75 mg·d-1，服用1 a。

1.3.2小劑量組 基本干預(yù)措施同標(biāo)準(zhǔn)劑量組。給予阿替普酶0.6 mg·kg-1靜脈溶栓，先靜脈團(tuán)注10%的阿替普酶，時(shí)間1 min，再靜脈滴注剩余90%的阿替普酶+生理鹽水250 mL，時(shí)間60 min。靜脈溶栓后處理措施同標(biāo)準(zhǔn)劑量組。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[2]：基本治愈，即美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分減少90%～100%；明顯進(jìn)步，即NIHSS評分減少46%～89%；進(jìn)步，即NIHSS評分減少18%～45%；無變化，即NIHSS評分減少或升高<18%；惡化，即NIHSS評分升高>18%。總有效率為基本治愈率、明顯進(jìn)步率與進(jìn)步率之和。

1.4.2神經(jīng)功能 分別于治療前和治療1、7、14 d采用NIHSS、中國卒中量表(Chinese Stroke Scale，CSS)評估患者的神經(jīng)功能缺損改善程度。NIHSS主要評估內(nèi)容為共濟(jì)運(yùn)動、凝視、意識、面癱、構(gòu)音障礙、運(yùn)動情況、感覺、視野、語言表達(dá)能力、忽視證及遠(yuǎn)端肢體功能11個(gè)條目，其中21～42分為重度，16～20分為中重度，5～15分為中度，2～4分為輕度，0～1分為正常或近乎正常。CSS評分0～15分為輕度，16～30分為中度，31～45分為重度。

1.4.3癥狀性顱內(nèi)出血 溶栓后24～36 h頭顱CT示出血，并伴神經(jīng)功能癥狀加重，即為癥狀性顱內(nèi)出血。

1.4.4不良反應(yīng) 不良反應(yīng)包括心絞痛、惡心嘔吐、發(fā)熱、胸悶等。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效小劑量組治療總有效率與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n，%)

2.2 神經(jīng)功能治療前，兩組CSS評分、NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1、7、14 d，兩組CSS評分、NIHSS評分較治療前下降(P<0.05)；治療1、7、14 d，兩組CSS評分、NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后神經(jīng)功能比較分)

2.3 癥狀性顱內(nèi)出血小劑量組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率[7.14%(3/42)]較標(biāo)準(zhǔn)劑量組[23.81%(10/42)]低(χ2=4.459，P=0.035)。

2.4 不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量組出現(xiàn)1例心絞痛，3例惡心嘔吐，2例發(fā)熱，1例胸悶；小劑量組出現(xiàn)1例心絞痛，2例惡心嘔吐，2例發(fā)熱，1例胸悶。小劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率[14.29%(6/42)]與標(biāo)準(zhǔn)劑量組[16.67%(7/42)]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.091，P=0.763)。

3 討論

AIS即血管、血液等異常造成腦動脈堵塞，導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞低氧、缺血而出現(xiàn)損傷、凋亡，損害患者的神經(jīng)功能[3]。缺血半暗帶存在大量休眠或半休眠狀態(tài)的神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，及時(shí)挽救休眠細(xì)胞有助于改善腦神經(jīng)功能[4-5]。臨床常使用阿替普酶靜脈溶栓治療AIS。阿替普酶是基因工程技術(shù)制備的糖蛋白，能與纖維蛋白結(jié)合，促使纖溶酶原向纖溶酶轉(zhuǎn)變，促進(jìn)血栓溶解。研究發(fā)現(xiàn)，高齡AIS患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化率偏高[6]。采用小劑量與常規(guī)劑量阿替普酶均可有效治療AIS，均能有效保護(hù)神經(jīng)[7]。本研究結(jié)果顯示，小劑量組治療總有效率與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較無明顯差異，說明減少阿替普酶劑量不會影響靜脈溶栓的效果。原因可能在于我國阿替普酶靜脈溶栓治療AIS缺少大規(guī)模循證研究，參考?xì)W美指南設(shè)置該藥的劑量，但患者在種族、體質(zhì)等多個(gè)方面與歐美國家人群存在差異，而小劑量即可滿足我國AIS患者溶栓的需要。本研究結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量組治療1、7、14 d后CSS評分、NIHSS評分與小劑量組比較無明顯差異。這提示標(biāo)準(zhǔn)劑量與小劑量阿替普酶均能減輕神經(jīng)功能缺損程度。王英[8]研究得到，低劑量阿替普酶對AIS的溶栓效果與標(biāo)準(zhǔn)劑量相當(dāng)，且使用低劑量阿替普酶時(shí)，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率較低。本研究還顯示，小劑量組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。這表明減少阿替普酶劑量，能減少高齡AIS患者靜脈溶栓癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生。

總之，采用小劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶靜脈溶栓治療高齡AIS患者的效果相當(dāng)，對緩解神經(jīng)功能缺損均具有一定成效，但小劑量阿替普酶靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血較少，有利于提高溶栓安全性。