纈沙坦不同使用時限對2型糖尿病腎病患者尿微量白蛋白排泄率和腎血流動力學的影響

李坤浪 陳 濱 鐘偉章

廣東省高州市人民醫(yī)院藥劑科，廣東高州 525200

隨著我國人民生活水平提高和人口老齡化，2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）的發(fā)病率也呈現逐年上升的趨勢[1]。糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）屬于T2DM患者常見的臨床并發(fā)癥，臨床表現為蛋白尿、高血壓、水腫和腎小球硬化等癥狀，晚期出現終末期性腎功能衰竭，是導致糖尿病患者死亡的主要因素之一[2]。其中，纈沙坦是臨床上常用的新型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARBs）[3]，選擇性高、口服安全、方便、降低血壓，同時還能夠發(fā)揮一定的腎功能保護作用[4]。目前，常規(guī)劑量的纈沙坦在臨床中，主要用于控制糖尿病腎病患者的腎功能損傷，但纈沙坦的使用方案尚存在爭議。本研究選取高州市人民醫(yī)院收治的2型糖尿病患者，探討不同時限纈沙坦的治療對T2DM腎病患者的臨床價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月至2019年6月我院收治的100例T2DM患者，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各50例。對照組男28例，女22例，年齡25～70歲，平均（45.83±7.56）歲，病程5～10年，平均（6.93±1.42）年；觀察組男26例，女24例，年齡28～79歲，平均（48.02±8.34）歲，病程5～10年，平均（7.02±1.64）年；兩組患者在年齡、病程等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。納入標準：①符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]中關于T2DM的診斷標準：空腹血糖（FBG）≥6.1 mmol/L或餐后2 h血糖（2 h PG）≥7.8 mmol/L；②24 h尿微量白蛋白排泄率＞30 mg/24 h；③病程≥5年；④均自愿簽署知情同意書，經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會通過。排除標準：①合并心肺肝腎等醫(yī)院醫(yī)學重要器完功能不全者；②合并血液系統(tǒng)疾病、糖尿病并發(fā)酮癥酸中毒、嚴重感染性疾病、惡性腫瘤者；③原發(fā)性腎小球疾病；④腎衰竭或慢性腎衰竭伴急性加重患者；⑤對研究藥物過敏者；⑥妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 方法

兩組患者均口服纈沙坦分散片（山東益健藥業(yè)有限公司，H20090319），用法用量：80 mg/次，每日1次，早飯前服用。對照組連續(xù)服用12周，觀察組連續(xù)服用24周。

1.3 觀察指標

①采集患者治療前后的晨尿進行尿微量白蛋白（microalbuminuria，m-ALB）含量測定，24 h內排出的全部尿液進行24 h m-ALB測定，計算尿微量白蛋白排泄量（urine albumer excretion rate，UAER）。②采集患者治療前后的空腹靜脈血3 ml，3000 r/min離心5 min后，取上清液對血肌酐（serum creatinine，Scr）和尿素氮（urea nitrogen，BUN）進行檢測。③于治療前后行腎臟超聲檢查，記錄腎全血流量（renal blood flow，RBF）、腎阻力指數（resistive index，RI）。隨訪時間包括用藥開始至停藥后兩周，比較兩組的不良反應總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法

本研究數據處理均采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后UAER和m-ALB變化比較

兩組患者治療前的UAER和m-ALB比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組的UAER和m-ALB均較治療前顯著降低（P＜0.05），治療后觀察組的UAER和m-ALB均顯著低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后UAER和m-ALB變化比較（±s）

表1 兩組治療前后UAER和m-ALB變化比較（±s）

組別 n UAER（μg/min）m-ALB（mg/L）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值對照組 50 212.30±21.44 156.80±24.13 14.039 ＜0.05 89.67±6.78 54.23±6.25 29.621 ＜0.05觀察組 50 206.24±19.18 103.85±16.48 30.594 ＜0.05 91.27±8.69 45.87±7.41 33.194 ＜0.05 t值 1.630 14.036 1.129 6.677 P值 0.106 ＜0.05 0.261 ＜0.05

2.2 兩組腎功能指標比較

兩組患者治療前的Scr和BUN比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組的Scr和BUN均較治療前明顯降低（P＜0.05），治療后觀察組的Scr和BUN均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組腎血流動力學指標比較

兩組患者治療前的RBF和RI比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組的RBF較治療前明顯升高，RI較治療前明顯降低（P＜0.05），治療后觀察組的RBF顯著高于對照組，RI顯著低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較

觀察藥物不良反應發(fā)生情況，停藥兩周后結束隨訪。對照組發(fā)生低血壓2例、頭暈2例、嘔吐/惡心1例；觀察組出現低血壓3例、頭暈1例、頭痛1例、嘔吐/惡心2例。對照組不良反應總發(fā)生率為10.0%，觀察組為14.0%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表2 兩組治療前后Scr和BUN變化比較（±s）

表2 兩組治療前后Scr和BUN變化比較（±s）

組別 n Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值對照組 50 447.49±77.14 335.60±64.13 8.441 ＜0.05 22.47±5.63 16.26±3.19 6.603 ＜0.05觀察組 50 429.19±81.08 280.26±62.32 10.658 ＜0.05 21.88±6.36 11.55±2.13 11.185 ＜0.05 t值 1.266 4.793 0.538 9.515 P值 0.208 ＜0.05 0.591 ＜0.05

表3 兩組治療前后RBF和RI變化比較（±s）

表3 兩組治療前后RBF和RI變化比較（±s）

組別 n RBF（ml/min）RI治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值對照組 50 233.67±36.76 327.22±64.36 10.888 ＜0.05 0.82±0.10 0.65±0.09 9.884 ＜0.05觀察組 50 231.68±38.06 381.50±60.81 16.042 ＜0.05 0.79±0.10 0.59±0.04 12.941 ＜0.05 t值 0.291 4.749 1.711 4.444 P值 0.772 0.000 0.090 0.000

表4 兩組不良反應發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

隨著人們生活節(jié)奏不斷加快、日常飲食結構發(fā)生改變，T2DM成為高發(fā)性疾病。研究表明，T2DM患者體內器官功能的逐步退化，導致DN的發(fā)生率也隨之增加[6]。目前，有學者認為大量細胞因子的激活是引發(fā)糖尿病腎病的重要機制[7]，如血管內皮生長因子通過增強血管的通透性、促使血管內皮細胞的分裂增殖、促進系膜細胞合成膠原，引起腎小球毛細血管壓力升高、腎小球的肥大及胞外基質擴張[8]。血管緊張素Ⅱ通過增強血管收縮、促進腎上腺皮質固酮釋放，引起腎小球毛細血管壓力升高、腎臟血管增生及動脈粥樣硬化[9]。

纈沙坦屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能與血管緊張素ⅡAT1受體選擇性的結合，從而阻斷Ang Ⅱ介導的生物學作用。同時，纈沙坦對腎功能起雙重保護作用，可降低患者的血壓，改善腎的血流動力學，減少尿蛋白，有效保護患者的腎功能。房星星等[10]研究表明，纈沙坦在降壓的同時可以保護DN患者的腎功能。但是，目前在臨床上針對糖尿病腎病患者服用纈沙坦的治療時限仍無明確定論。

本研究表明，服用纈沙坦治療24周的觀察組m-ALB、UAER、Scr、BUN、RBF和 RI值均較服用12周的對照組治療效果更理想（P＜0.05）。在規(guī)定的藥物劑量范圍內，長期服用纈沙坦患者蛋白尿、血肌酐、尿素氮等指標的改善情況更加明顯。使用大劑量的纈沙坦不僅可以阻止腎臟局部RAS活化引起的炎癥和纖維化，而且還可以通過抑制腎小球膜細胞的增殖速度以及ECM的合成和分泌來改善腎小球的濾過，減少尿蛋白排出[11-12]。相對于常規(guī)治療方案，對腎臟功能有更好的保護。本研究顯示，DN患者在控制血糖的基礎上，每天服用80 mg纈沙坦，持續(xù)治療24周后腎血流動力學指標均能夠得到明顯改善，兩組的不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，安全性較高。DN血流動力學變化是多種因素綜合作用的結果，包括葡萄糖代謝受損、血管活性物質釋放和血管自身反應性等原因[13]。糖尿病患者相對于健康人，腎血管對Ang Ⅱ的敏感性會進一步加強。纈沙坦拮抗血管緊張素ⅡAT1受體，使得腎小管對于鈉離子的重吸收功能減弱，從而使腎臟負擔減輕，保護腎臟。高劑量的纈沙坦可以明顯改善患者的腎小球血流動力學指數，并降低腎小球壓力[14]。長期使用纈沙坦可改善慢性腎小球腎炎的血液黏度和血凝能力，可有效降低腎臟動脈壓力，增加腎臟血液循環(huán)并最終改善腎臟的血容量，改善血液動力學[15]。

綜上所述，T2DM腎病患者持續(xù)使用纈沙坦治療24周，可有效減少尿微量白蛋白排泄量，改善患者的腎功能和腎血流動力學指標，值得臨床推廣應用。