血清細胞角蛋白19片段21-1、E26轉錄因子-1聯合18F-FDG PET/CT對胃癌術后復發的診斷價值

孔憲誠，黃建平，閻良，湯雪峰

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院普外科，上海 201203)

胃癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，早期胃癌無明顯癥狀，隨著病情進展逐漸出現疼痛、腹部包塊及遠處淋巴轉移、盆腔轉移等，嚴重危害人類生命安全[1]。目前，臨床上胃癌的手術治療主要分為根治性手術和非根治性手術，可改善患者的生存質量，但部分根治性手術治療患者的術后復發率高達40%～80%，5年生存率不足30%，總體療效欠佳，預后不良[2]。因此，監測胃癌術后復發情況，及早發現并予以適當手段干預對于延長患者生存周期具有重要意義。臨床上，胃癌診斷主要依靠病理活檢和腹部CT等影像學檢查，但病理活檢對技術的要求較高，CT、B超等較難發現微小腫瘤病灶，篩查效果有限[3]。因此，尋找簡單、有效的胃癌診斷方法已成為研究熱點。血清腫瘤標志物具有簡單、有效的特點，近年被廣泛用于腫瘤的輔助診斷與復發監測。研究顯示，細胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin fragment atigen 21-1，CYFRA21-1)、E26轉錄因子-1(E26 transformation specific-1，Ets-1)與腫瘤的分化、浸潤、轉移、預后密切相關[4-5]。18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)正電子發射斷層顯像/CT(positron emission tomog-raphy/CT，PET/CT)在胃癌診斷、分期、轉移及預后中的價值已得到證實，但相關研究發現，單一的診斷方法特異度較差，故臨床多采用多種方法聯合診斷，以提高診斷準確度[6]。但目前關于CYFRA21-1、Ets-1聯合18F-FDG PET/CT診斷胃癌術后復發的臨床研究鮮有報道，基于此，本研究旨在探討CYFRA21-1、Ets-1聯合18F-FDG PET/CT對胃癌術后復發情況的診斷價值，以期為臨床診斷、治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年1月在上海中醫藥大學附屬曙光醫院普外科行手術治療的178例胃癌患者為研究對象，術后隨訪至2021年2月，根據再次手術后病理結果以及臨床隨訪結果分為術后復發組(31例)和術后未復發組(147例)。兩組性別、年齡、體質指數、病程、首次治療情況比較差異均無統計學意義(P>0.05)，術后復發組淋巴結轉移占比高于術后未復發組(P<0.05)，見表1。本研究經上海中醫藥大學附屬曙光醫院醫學倫理委員會批準，患者本人及家屬均簽署了知情同意書。

表1 兩組胃癌患者一般資料比較

1.2納入與排除標準 納入標準：①符合《2016 ESMO臨床診療指南：胃癌的診斷、治療與隨訪》[7]中相關診斷標準；②術后再次出現消化不良、上腹痛、嘔血、黑便等癥狀，病理分期為Ⅰ～Ⅲ期；③二次術后病理診斷確診為胃癌復發；④行頸部CT增強檢查排除側頸區淋巴結轉移。排除標準：①術后病理診斷為胃淋巴瘤、間質瘤、肉瘤；②術后隨訪過程中失訪；③合并其他惡性腫瘤；④存在嚴重心、肝、腎等器官功能障礙；⑤妊娠期與哺乳期女性。

1.3檢測及檢查方法 所有患者禁食、禁飲8 h后采集空腹靜脈血5 mL，以離心半徑13 cm、3 500 r/min離心5 min后，收集上層血清，保存于-80 ℃冰箱內待測。采用電化學發光免疫分析法，使用化學發光免疫多功能檢測儀(美國羅氏公司生產，型號：Cobas E411)檢測CYFRA21-1水平；采用化學發光酶聯免疫分析法，使用全自動免疫分析儀(美國貝克曼庫爾特公司生產，型號：DXI800)檢測Ets-1水平。試劑均由羅氏公司提供，嚴格按照廠家提供說明書進行操作。

使用美國通用公司生產的Discovery VCT64斷層掃描系統行18F-FDG PET/CT檢查，所有受試者均禁食、禁飲8 h，將血糖控制在4.5～7.8 mmol/L，根據身高、體重靜脈注射18F-FDG 0.10～0.15 mCi/kg，靜臥休息60 min后開始采集圖像，自顱頂掃描至大腿根部，胸部自鎖骨上區掃描至腎上腺區。CT掃描參數設定為電壓120 kV，電流100 mA，層厚5.0 mm，矩陣512×512，球管旋轉速度0.8 s/環。在3D模式下采集同一范圍PET圖像，軀體部采集時間每床位3 min，頭部采集時間每床位4 min，共采集10個床位，經衰減校正，有序子集最大期望值方法重建后使用Xeleris軟件進行圖像融合。由兩位上海中醫藥大學附屬曙光醫院影像科資深醫師進行圖像讀片，調取斷層掃描圖像，獲得橫斷面數據，根據CT圖像準確選擇胃癌組織最大橫斷面，在PET圖像上勾畫胃原發病灶，測定放射性濃聚較均勻部位病灶的最大標準化攝取值(maximum standardized uptake values，SUVmax)。

1.4觀察指標 比較兩組血清CYFRA21-1、Ets-1水平及SUVmax值。繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)，評估血清CYFRA21-1、Ets-1水平及SUVmax值單獨及聯合診斷對胃癌術后復發的診斷價值。各指標大于最佳截斷點時判定為陽性，聯合檢測時，三項指標均為陽性，則判定為陽性。

2 結 果

2.1兩組血清CYFRA21-1、Ets-1水平及SUVmax值比較 術后復發組血清CYFRA21-1、Ets-1水平、SUVmax值均高于術后未復發組(P<0.01)，見表2。

表2 兩組胃癌血清CYFRA21-1、Ets-1水平及SUVmax值比較

2.2血清CYFRA21-1、Ets-1、SUVmax單獨診斷及三項聯合診斷胃癌術后復發的診斷價值比較 術后復發患者血清CYFRA21-1、Ets-1水平、SUVmax值最佳截斷點分別為3.45 μg/L、3.51 μg/L、2.56，ROC曲線下面積分別為0.713、0.709、0.715，診斷胃癌術后復發的靈敏度分別為77.42%、74.19%、80.65%，特異度分別為68.71%、66.67%、69.39%，準確度分別為70.22%、67.98%、71.35%；三項聯合診斷胃癌術后復發的ROC曲線下面積為0.778，靈敏度、特異度、準確度分別為67.74%、85.03%、82.02%，其中三項聯合檢測診斷胃癌術后復發的特異度、準確度均高于血清CYFRA21-1、Ets-1、SUVmax單獨診斷(P<0.05)，見表3、圖1、表4。

表3 血清CYFRA21-1、Ets-1、SUVmax與胃癌術后復發病理診斷的比較 (例)

CYFRA21-1：細胞角蛋白19片段抗原21-1；Ets-1：E26轉錄因子-1；SUVmax：最大標準化攝取值；ROC：受試者工作特征曲線

表4 血清CYFRA21-1、Ets-1、SUVmax三項單獨及聯合對胃癌術后復發的診斷價值

3 討 論

胃癌是一種較復雜的基因組疾病，起源于胃壁表層的黏膜上皮細胞，其發病率居惡性腫瘤的第4位，致死率居惡性腫瘤第2位，且大部分患者就診時已處于中晚期，錯失了最佳治療時機[8]。目前，胃癌發病機制尚未完全明確，多認為與環境因素、飲食因素、幽門螺桿菌感染、胃良性息肉、既往胃部手術史等有關，上述因素也是導致胃癌治療效果不理想、術后復發率高的主要原因，嚴重威脅患者生命安全[9]。因此，早期及時診治對改善胃癌術后復發患者生命質量、提高患者生存率具有重要意義。

病理組織活檢是臨床診斷胃癌的金標準，但其具有一定的創傷性，對操作要求較嚴格，故需要尋找一種無創、高效的診斷方法。血清CYFRA21-1是細胞角蛋白19的片段，分子量較低，主要分布于腫瘤細胞的細胞質內，當細胞惡變或死亡時，形成可溶性物質并釋放于血液中，使血液CYFRA21-1含量升高[10]。Fu等[11]納入7 910例非小細胞肺癌患者和2 630例肺良性病變患者，評估血清CYFRA21-1對非小細胞肺癌的診斷價值，結果發現，惡性病變患者血清CYFRA21-1水平高于肺良性病變患者，且其對肺鱗狀細胞癌的靈敏度和特異度較高，故認為血清CYFRA21-1水平對肺鱗狀細胞癌具有良好的診斷價值。本研究結果顯示，胃癌術后復發組患者血清CYFRA21-1水平顯著高于術后未復發組，且根據血清CYFRA21-1水平診斷術后胃癌復發的特異度及準確度良好，提示血清CYFRA21-1可作為胃癌術后復發的診斷標志物。沙宗美和鮑揚漪[12]研究表明，胃癌患者血清CYFRA21-1表達水平隨腫瘤分期的升高而顯著升高，與其他腫瘤標志物聯合檢測可提高胃癌的診斷靈敏度和特異度。

Ets轉錄因子家族是一類原癌基因，其中Ets-1最早被發現，其能夠調節基質金屬蛋白酶、尿激酶型纖溶酶原及貨物等一系列與細胞外基質重建有關的基因的表達，在胚胎發育、血管生成、炎癥反應中均具有重要作用[13]。研究顯示，Ets-1作為重要的信號轉導和調節分子在多種腫瘤組織中呈高表達，參與乳腺癌、胃癌、腸癌等腫瘤的發生發展、浸潤及轉移，被認為是促進腫瘤轉移的治療靶基因[14-15]。本研究結果顯示，胃癌術后復發組患者血清Ets-1水平均顯著高于術后未復發組，且根據血清Ets-1水平診斷術后胃癌復發的特異度和準確度良好，提示Ets-1與胃癌術后復發的關系密切，可作為其診斷指標。

常規影像學檢查雖能準確定位腫瘤病變位置，但難以用于術后瘢痕組織增生與腫瘤復發的鑒別，且在評價胃癌術后復發、轉移的診斷鑒別中具有一定局限性[16]。18F-FDG PET/CT是用放射性核素18F取代葡萄糖分子中第二位羥基上的氧原子，采用半定量方法能夠準確反映組織的葡萄糖代謝活性，在腫瘤早期發現組織的葡萄糖代謝水平異常，全身顯像可清晰地了解患者的全身狀況，避免遺漏遠處轉移病灶，有助于判斷病灶分期[17]。胡斌等[18]探討18F-FDG PET/CT顯像用于胃癌及原發性胃淋巴瘤鑒別診斷的價值，結果顯示，原發性胃淋巴瘤患者的SUVmax值明顯大于胃癌患者，認為18F-FDG PET/CT在胃惡性腫瘤的鑒別診斷中具有重要意義。本研究結果顯示，術后復發患者SUVmax值較高，其診斷胃癌術后復發的特異度和準確度良好，提示18F-FDG PET/CT對胃癌術后復發的診斷價值良好。Lee等[19]研究顯示，18F-FDG PET/CT檢測到16.0%的晚期胃癌復發和3.5%的早期胃癌復發，認為胃癌治療隨訪時行18F-FDG PET/CT對于檢測晚期胃癌復發的價值更大。

盡管上述血清腫瘤標志物及18F-FDG PET/CT單獨檢測診斷術后胃癌復發的靈敏度均較高，但其特異度及準確度均低，具有一定局限性。臨床多使用聯合檢測方法，以有效提高腫瘤病灶診斷的特異度及準確度。張豐坤等[20]探討18F-FDG PET/CT顯像和血清癌胚抗原水平檢測對進展期胃癌新輔助化療聯合手術治療后轉移或復發的診斷價值，結果顯示，聯合檢測對復發或轉移診斷靈敏度、特異度及準確度顯著高于單獨檢測，認為18F-FDG PET/CT顯像聯合腫瘤標志物檢測有助于提高胃癌化療后轉移或復發的診斷價值。本研究結果顯示，血清CYFRA21-1、Ets-1、SUVmax三項聯合診斷術后胃癌復發的特異度及準確度均顯著高于任一單獨檢測，表明血清CYFRA21-1、Ets-1及18F-FDG PET/CT聯合監測有助于提高胃癌術后復發的診斷價值。

綜上所述，血清CYFRA21-1、Ets-1及18F-FDG PET/CT聯合檢測對高胃癌術后復發診斷價值高于其中任一單獨檢測。但本研究存在樣本量較小、隨訪時間較短、未觀察血清CYFRA21-1、Ets-1及SUVmax值動態變化等不足，研究結果可能存在一定偏差，后續研究還需進一步擴大樣本量，并持續關注胃癌術后復發患者血清CYFRA21-1、Ets-1及SUVmax值的動態變化過程，以探索胃癌術后復發的具體分子生物學機制。