魚油脂肪乳治療重癥胰腺炎的隨機雙盲對照試驗

趙浩東，孫學虎，吳雪生，張劉兆，陳衛東，胡志旭

安徽醫科大學第一附屬醫院急診外科，安徽 合肥 230000

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）常繼發感染、腹膜炎和休克，可出現胰腺壞死、膿腫或假性囊腫等局部并發癥，和/或發展為器官功能障礙，病死率高達20%［1］。SAP 的發病基礎是機體過度的炎癥反應，其臨床預后與全身炎性反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS）密切相關［2］。魚油脂肪乳劑富含長鏈多不飽和ω-3 脂肪酸，通過影響二十烷類化合物、細胞因子和溶血素的產生以及改變白細胞膜后的脂筏微域結構來預防和減輕炎癥反應［3］。本研究旨在確定應用魚油脂肪乳注射液為輔助治療對SAP 患者的臨床療效，為臨床治療SAP提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年—2018 年的安徽醫科大學第一附屬醫院急診科ICU 收治的符合中華醫學會制定的診斷標準的SAP 患者作為研究對象，選取需要全胃腸外營養（total parenteral nutrition，TPN）支持至少7 天的SAP 患者60 例。排除標準：（1）脂質代謝異常者及其他代謝性疾（甲狀腺功能、腎上腺皮質功能異常者）；（2）嚴重肝腎功能異常者；（3）妊娠、哺乳期婦女；（4）年齡＜18 歲或＞75 歲。本研究方案經倫理委員會批準，所有患者或家屬簽署均知情同意書。

1.2 分組方法

按照隨機雙盲原則采用SAS 8.0 統計軟件編程將患者直接分為兩組，每組30 例。兩組患者均給予相同的禁食，腸胃減壓，抑酸，抑酶，抗感染，補液及營養支持治療。兩組患者均接受標準TPN 支持，熱量為108.7 kJ/（kg·d），采取脂肪乳和糖雙能量供給，兩組患者給予等氮，等熱量供給。所有患者入院當天通過中心靜脈導管或外周導管接受TPN，連續7d，兩組均給予葡萄糖、氨基酸、脂肪乳劑、脂溶性維生素、水溶性維生素及微量元素“一體式”輸液。對照組腸外營養所用脂肪乳劑為20%結構脂肪乳，觀察組患者腸外營養采用魚油脂肪乳。

1.3 觀察指標

入院后2 小時內收集患者基本資料，包括，年齡，性別，BMI。TPN 開始治療前及TPN 治療后第1 d、第3 d、第5 d、第7 d 與輸注完脂肪乳后兩小時采血，隨后立即送至安徽醫科大學第一附屬醫院檢驗科按標準程序進行常規血液檢測和生化分析。采用ELISA 法測定血清IL-6，TNF-α，免疫熒光法檢測PCT，流式細胞儀分析CD3+、CD4+和CD8+淋巴細胞的百分比。TPN 后第1 d、第3 d、第5 d 和第7 d，使用急性生理學和慢性健康評估（APACHE）II 評分、APACHE III 評分和簡化急性生理學評分（SAPS）II評估病情嚴重度［4］。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料及病情評估的比較

有一名患者因為不能耐受輸液反應退出治療，剩余59名患者參與完成本次研究。入院時兩組患者的年齡、性別、BMI、APACHE II 、APACHE III、 SAPS II 等指標有可比性。兩組患者在ICU 平均住院日和總平均住院日上，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 實驗室相關指標比較

兩組患者的IL-6、TNF-α濃度在d1，d3時較d0后無明顯降低（P＜0.05），d 5,d 7 時兩組較d 0 有明顯下降(P＜0.05)，但研究組下降更明顯。兩組患者的PCT 濃度在d 3，d 5，d 7 時均較d 0 有明顯下降(P＜0.05)，但研究組下降更明顯。同時，CD4＋細胞百分比及CD4＋/CD8＋的比率則d 1，d 3時較d0后無明顯升高（P＞0.05），d 5，d 7時兩組較d 0有明顯升高(P＜0.05)，研究組升高幅度更明顯，見表2。

表1 兩組患者一般情況的比較（±s）

表1 兩組患者一般情況的比較（±s）

對照組(n=29)研究組(n=30)51±12 50±21 17/12 16/14 24.46±2.66 25.12±2.64 10.3±6.1 8.4±5.1 22.56±5.36 21.12±6.22

表2 實驗室指標的比較

2.3 臨床評分

入院當天評估兩組患者之間的得分沒有顯著差異，TPN 后第1 d、第3 d、第5 d 和第7 d，兩組APACHE II、APACHE III 和SAPS II 臨床評分均有下降，但兩組間差異無顯著性。將首次評估分值作為基線值，計算各組在第1 d、第3 d、第5 d 和第7 d 的減分率，并測量兩組的減分率，使用Mann-Whitney U 檢驗進一步評估各組之間減分的差異。在第3 d，研究組和對照組之間的APACHE II 評分有顯著性差異[（10.8±6.2）vs.（3.8±3.7）；P＝0.003]，第5 d[（11.3±7.2）vs.（6.6±4.4）；P=0.028]，第7 d[（12.4±6.8）vs.（7.1±5.1）；P=0.03]。APACHE III 評分和SAPS II在第7 d顯示兩組間的顯著差異[（47.7±26.8）vs.（28.6±18.8）；P=0.023和（29.4±14.5）vs.（15.7±10.3）；P=0.018]，見表3。

3 討論

已有研究表明，魚油脂肪乳可以改善白細胞功能，增加脂質介質生成從而調節細胞因子的釋放，最終減輕炎癥反應［5］。Mayer 等人［6］報道，注射魚油脂肪乳后，患者血漿中游離二十碳五烯酸（平均35 μ/L）和二十二碳六烯酸（平均65 μ/L）水平顯著迅速升高，這兩種多不飽和脂肪酸具有顯著的抗炎和免疫調節作用。而SAP 的主要死因是全身過度的炎性反應，炎癥反應在SAP 的發展和相關的MODS 中起著關鍵作用［3］。目前SAP 的治療多為非手術綜合治療，胃腸外營養仍是SAP 重要的治療方法之一［7］。因此在SAP 早期在早期靜脈使用魚油脂肪乳，不僅可為機體供能，而且可利用其對炎癥反應的調節作用，延緩疾病的進展。

表3 兩組在APACHE II、APACHE III和SAPS II減分率的比較

臨床和實驗研究表明促炎癥細胞因子IL-6 和TNF-α和疾病的嚴重程度有關，在SAP 發展過程中處于始動地位［8］，PCT 則反映了全身炎癥反應的活躍程度［9］。SAP 患者的免疫反應的變化以促炎介質的產生增加為顯著特征，魚油脂肪乳可能通過調節NF-κB的活性和增加ω-3脂肪酸衍生物水平來促進炎癥的消退［10］。本次研究選取關鍵的炎性介質，以及免疫失衡可能影響的白細胞功能表面分子（CD4＋/CD8＋）進行測定，以確定魚油脂肪乳對SAP 的引起的過度炎性反應的調節作用。本研究表明，隨著腸外靜脈營養的治療，SAP 患者血清中的IL-6、TNF-α、PCT 水平逐漸下降。尤其在實驗組中，治療第5 d，促炎因子下降幅度超過對照組；而實驗組中PCT 在治療第3 d 較對照組即有明顯降低。同時，研究組CD4＋淋巴細胞百分率升高，CD4＋/CD8＋比值升高較對照組更為明顯。這些研究表明，補充魚油脂肪乳可以抑制炎癥反應，調節淋巴細胞增殖，并在炎癥條件下維持免疫活性細胞的功能，平衡機體炎性反應，穩定內環境，改善了SAP預后。

APACHE II 和APACHE III 評分和SAPSII 評分是成人病情嚴重程度評估工具，這些評分可用于預測患者的死亡率以及評估臨床疾病進展。本次研究中兩組患者的臨床評分與治療時間平行下降，但兩組間沒有顯著差異。然而在評分前后的差值方面，研究組在第3 d、第5 d 和第7 d 的APACHE II 評分以及第7 d 的APACHE III 評分和SAPS II有明顯差異。這表明接受魚油脂肪乳治療的SAP 患者病情有所改善，該結果可能與此前報道的魚油脂肪乳可增加殺菌、維持腸道血液流動和改善白細胞活性有關［11］。

有研究表明魚油脂肪乳的應用能夠縮短外科患者入住ICU 的時間和住院時間［12］，然而在本研究中兩組入住ICU和住院時間均沒有顯著差異。在研究組中，一人因心內膜炎需要延長抗生素治療；一人病房出現低血糖伴代謝性腦病，導致住院時間延長；兩人在ICU 難以脫離呼吸機，延長了住院時間和額外住院天數。對照組中有一人因復雜性膿胸需要延長抗生素治療，另一人因慢性阻塞性肺疾病合并肺炎而需要延長呼吸機使用時間。除了疾病的臨床嚴重程度外，很明顯，患者的各種相關疾病、他們的共病和/或抗生素療程的長短都對住院時間和住院天數有很大影響。

綜上所述，本研究表明，魚油脂肪乳免疫和抗炎特性在臨床治療SAP 患者時是有益的。對于SAP 患者，給予早期的魚油脂肪乳輔助治療在迅速改善臨床病情嚴重程度方面是安全和有效的。但是由于參與研究的患者需要滿足一系列選擇標準，本研究的病例數量有限。此外，本研究只在一個醫院ICU 中進行，這些結果無法代表多治療中心的治療結果，更準確的結論有賴于未來大樣本的對照研究。