我國部分地區(qū)腫瘤壞死因子拮抗劑使用人群的結核病預防性治療情況分析

張麗帆 馬慧敏 鄭文潔 張奉春 劉曉清

對結核病高風險人群進行結核分枝桿菌潛伏感染(LTBI)篩查和預防性治療，從而降低結核病發(fā)病率的防控策略，具有重要的戰(zhàn)略意義[1]。研究證實，使用腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)拮抗劑者患活動性結核病的風險明顯增高，約為普通人群的2～16倍[2-3]。全球多項指南也將應用TNF拮抗劑的患者定義為結核病高風險人群，明確指出需對該人群進行LTBI篩查和結核病預防性治療[4-10]。我國風濕免疫病學和結核病學專家于2013年發(fā)布了《腫瘤壞死因子拮抗劑應用中結核病預防與管理專家共識》(簡稱《共識》)[11]，旨在指導臨床醫(yī)生在使用TNF拮抗劑過程中對患者進行結核病的篩查與管理。筆者分析類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)或強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)患者使用TNF拮抗劑治療期間LTBI和非活動性肺結核的篩查及結核病預防性治療情況，為推廣普及《共識》和推進該人群結核病預防和管理工作的開展提供科學依據(jù)。

對象和方法

1.研究對象：搜集2014年3月至2016年2月我國東、中、西部13家三級甲等綜合醫(yī)院(包括中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院、山東大學齊魯醫(yī)院、浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院、南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、天津市第一中心醫(yī)院、中南大學湘雅醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、鄭州大學第一附屬醫(yī)院、四川大學華西醫(yī)院、空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院、內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院)接診的應用依那西普或英夫利西單抗治療的RA或AS患者作為研究對象，共981例。收集研究對象的性別、年齡、激素和免疫抑制劑使用情況、并發(fā)基礎疾病情況、結核病既往史、LTBI篩查情況、胸部X線攝片(簡稱“胸片”)和(或)胸部CT掃描結果、結核病預防性治療情況及治療方案。本研究經(jīng)中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院等13家醫(yī)院倫理委員會審查并批準實施，所有研究對象均簽署知情同意書。

2.納入和排除標準：(1)納入標準：①年齡18～75歲；②確診RA或AS；③應用依那西普或英夫利西單抗治療。(2)排除標準：①確診活動性結核病者；②妊娠者。

3.研究方法：分析研究對象LTBI篩查情況，陳舊性結核病篩查情況，以及進行預防性抗結核治療情況。相關定義：(1)LTBI：無活動性結核病相關癥狀和體征，胸片檢查或胸部CT掃描無陳舊性結核病表現(xiàn)，結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)陽性或結核菌素皮膚試驗(TST)硬結平均直徑≥5 mm。(2)陳舊性結核病：有明確結核病史，或者胸片檢查或胸部CT掃描顯示陳舊性結核病，無活動性結核病相關癥狀和體征。

結 果

1.基本情況：981例研究對象中，男497例(50.7%)，女484例(49.3%)；平均年齡(41±15)歲；RA患者455例(46.4%)，AS患者526例(53.6%)；應用依那西普者779例(79.4%)，應用英夫利西單抗者202例(20.6%)。

2.LTBI及陳舊性結核病篩查情況：25.7%(252/981)的研究對象進行了LTBI篩查，陽性率為18.3%(46/252)。其中，T-SPOT.TB檢測217例，陽性率為16.1%(35/217)；TST檢測50例，陽性率為32.0%(16/50)。2.7%(27/981)的研究對象診斷為非活動性肺結核，其中，既往有結核病病史者19例。712例(72.6%)研究對象進行了胸片檢查和(或)胸部CT掃描，影像學檢查報告非活動性肺結核患者13例(1.8%)。

3.結核病預防性治療情況：981例研究對象中，共15例進行了結核病預防性治療。并發(fā)LTBI的46例患者中，6例(13.0%)進行結核病預防性治療。診斷為非活動性肺結核的27例患者均未進行結核病預防性治療。而未行LTBI和非活動性肺結核篩查或篩查結果陰性患者中，有9例進行結核病預防性治療。

進行結核病預防性治療的患者中，應用異煙肼單藥預防方案者9例(60.0%)，療程1～18個月不等；應用異煙肼聯(lián)合利福平預防方案者2例(13.3%)，療程分別為8個月和24個月；應用異煙肼聯(lián)合利福噴丁預防方案者1例(6.7%)，療程2個月；應用異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四聯(lián)方案者2例(13.3%)，療程分別為1個月和6個月。1例(6.7%)患者預防性抗結核治療方案不詳。15例患者的臨床特征及結核病預防性治療方案見表1。

討 論

TNF拮抗劑是慢性炎癥性疾病(如RA、炎癥性腸病、銀屑病)的常用治療選擇[3]。但是，TNF拮抗劑治療可導致由TNF介導的T淋巴細胞和巨噬細胞募集障礙而不能形成肉芽腫[12]，下調巨噬細胞中的可誘導型一氧化氮合酶及其對結核分枝桿菌的抗菌活性[13]，損傷自然殺傷細胞的細胞功能[14]。此外，TNF拮抗劑治療還會導致通過產(chǎn)生顆粒溶素殺死胞內(nèi)結核分枝桿菌的CD8+T淋巴細胞在治療中的缺失[15]。因此，接受TNF拮抗劑治療的患者極易導致進展為活動性結核病或結核病的復發(fā)[16-19]。自從1999年，Maini等[20]報道英夫利昔治療RA的臨床試驗結束6個月后1例患者發(fā)生播散性結核病以來，國外學者相繼報道了多例。2003年，西班牙的報道顯示，應用英夫利西治療的RA患者結核病患病率比普通人群高4倍[3]。2005年，瑞典一項研究顯示，應用TNF拮抗劑治療的RA患者比普通人群結核病患病率增加12～20倍[18]。隨后，不同國家相繼出臺了關于TNF拮抗劑應用中LTBI預防性治療指南或共識[4-10]。自2009年起，我國風濕病學領域專家聯(lián)合結核病學領域專家，先后在《英夫利西單抗治療前結核預防與管理專家建議》、《依那西普治療類風濕關節(jié)炎和強直性脊柱炎的專家建議》、《英夫利西單抗治療類風濕關節(jié)炎和強直性脊柱炎的參考意見》中提及結核病的篩查和預防。至2013年，更新發(fā)表《共識》，形成包含結核病篩查、預防性治療適用人群及預防性治療方案的完善的專家共識。

表1 15例使用TNF拮抗劑治療的RA或AS患者的臨床特征及結核病預防性治療方案

WHO于2015年發(fā)布的LTBI管理指南及2018年的更新版中均強烈推薦，在應用TNF-α拮抗劑前進行LTBI的檢測和預防性治療，以降低活動性結核病患病風險[21-22]。WHO推薦的LTBI篩查方式包括TST和γ干擾素釋放試驗(IGRA)。我國風濕病患者TST檢測假陰性率較高[23]，同時考慮到卡介苗接種和非結核分枝桿菌(NTM)感染所致的交叉反應可導致假陽性結果，我國《共識》明確指出，每例準備接受TNF拮抗劑治療的患者都應在用藥前進行LTBI篩查，且有條件的患者應優(yōu)選IGRA檢測。本研究中，僅有25.7%的患者進行LTBI篩查，而僅13.0%的LTBI者進行了結核病預防性治療。這一現(xiàn)狀與《共識》建議相差甚遠。

研究顯示，胸部影像學檢查提示有非活動性肺結核病灶尤其是纖維化病灶者，其再次發(fā)生結核病的風險是影像學表現(xiàn)正常人群的6～19倍[24-25]。美國胸科協(xié)會和疾病預防控制中心指出，有既往病史并留下纖維化病灶者再發(fā)生活動性結核病的風險是影像學正常者的2.0～13.6倍[26]。我國Zhang等[27]在中國10個省(市、自治區(qū))的10個縣對65歲以上老年人開展的研究發(fā)現(xiàn)，有既往肺結核病史者結核病發(fā)病風險是沒有既往史者的9.23倍。一項關于中國農(nóng)村LTBI人群的隊列研究顯示，有非活動性肺結核病灶者無論是否接受過規(guī)范治療均有更高的發(fā)病風險，分別是無既往結核病病史者的4.94倍和5.78倍[28]。同一團隊的一項隨機對照試驗研究顯示，有非活動性肺結核病灶人群的結核病發(fā)病風險是影像學表現(xiàn)正常者的6.77倍[29]。雖然，國外指南中未指出對于非活動性肺結核患者是否需要進行結核病預防性治療，我國《共識》已明確提出對于有非活動性肺結核，但從未經(jīng)過抗結核治療的RA或AS患者，TNF拮抗劑使用前應進行結核病預防性治療。本次研究發(fā)現(xiàn)，非活動性肺結核患者中，無一例進行結核病預防性治療。

本研究顯示，在接受TNF拮抗劑治療的RA或AS患者中，18.3%為LTBI者，這與我國農(nóng)村老年人調查數(shù)據(jù)相當[30]。需要注意的是，風濕免疫病患者處于免疫抑制狀態(tài)，可能會降低TST或IGRA檢測的敏感度，從而出現(xiàn)假陰性結果[31]。一項來自印度的研究表明，LTBI篩查陰性的患者接受英夫利西單抗治療后，活動性結核病發(fā)病率仍較高(8.8%)[32]。一項納入128項研究的薈萃分析報告也顯示，在TNF拮抗劑治療后發(fā)生活動性結核病患者中，73%的患者在用藥前篩查結果為陰性；同時，研究顯示，TNF拮抗劑治療后發(fā)生活動性結核病的風險，與當?shù)氐慕Y核病負擔具有非常高的相關性[33]。因此，在結核病負擔位居全球第三的中國，無論是否并發(fā)LTBI或非活動性結核病，患者在接受TNF拮抗劑治療的過程中都應進行嚴密監(jiān)測。

本研究中，有9例進行結核病預防性治療的患者并非《共識》建議預防人群，1例LTBI篩查陰性，8例未接受LTBI篩查。鑒于LTBI篩查技術的局限性，對于未接受LTBI篩查或結果陰性者，是否需要進行結核病預防性治療，目前尚無定論。中國一項多中心回顧性隊列研究納入了2009—2017年在中國18家醫(yī)院接受TNF拮抗劑治療的1968例成年炎癥性腸病患者，結果顯示，并發(fā)LTBI的炎癥性腸病患者接受英夫利西單抗治療后，發(fā)生活動性結核病的風險明顯高于非LTBI者(OR=8.55)。其中，1433例患者接受定向預防策略(僅對LTBI進行藥物預防)，483例患者接受普遍預防策略(對所有患者進行藥物預防)。與定向預防策略相比，結核病普遍預防策略并沒有明顯降低活動性結核病發(fā)病風險，而藥物不良反應(尤其是藥物性肝損傷)更常見[34]。因此，在醫(yī)療資源有限的我國，啟動TNF拮抗劑治療時，可優(yōu)選定向預防策略。

2020年WHO推薦預防方案[35]包括：(1)異煙肼5 mg·kg-1·d-1，連續(xù)治療6個月或9個月；(2)利福平10 mg·kg-1·d-1，連續(xù)治療4個月；(3)異煙肼5 mg·kg-1·d-1，利福平10 mg·kg-1·d-1，連續(xù)治療3個月；(4)異煙肼900 mg，利福噴丁900 mg，每周1次，連續(xù)治療3個月；(5)異煙肼300 mg，利福噴丁600 mg，1次/d，連續(xù)治療1個月。我國《共識》推薦采用聯(lián)合治療。預防性治療方案建議和專科醫(yī)師討論后決定，可參考：(1)異煙肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，連續(xù)治療6個月；(2)異煙肼0.6 g，每周2次；利福噴丁0.6 g，每周2 次，連續(xù)治療6個月[19]。肝損傷是常見的藥物不良反應。考慮到該人群特殊的基礎疾病狀態(tài)，以及聯(lián)用有肝損傷的免疫抑制劑，如甲氨蝶呤、來氟米特等，可增加結核病預防性治療期間肝損傷的發(fā)生率，應強調定期監(jiān)測。本研究結果顯示，單藥異煙肼方案應用較多，但療程1～18個月不等。另有異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四聯(lián)抗結核1個月或6個月治療方案和異煙肼聯(lián)合利福平或利福噴丁2個月或8個月或24個月治療方案，都不在WHO或我國《共識》推薦之列。這反映出臨床醫(yī)生對該人群結核病預防性治療的標準把控不準確，治療方案應用不規(guī)范。

綜上所述，本研究分析了我國部分地區(qū)接受TNF拮抗劑治療的RA或AS患者中結核病預防性治療的現(xiàn)況。結果顯示，我國部分地區(qū)目前對該人群的LTBI篩查比例低，進行結核病預防性治療比例低，且預防性治療方案不規(guī)范。針對上述問題，對應用TNF拮抗劑的RA或AS患者，建議：(1)加強對綜合醫(yī)院醫(yī)生的結核病防治相關知識的培訓，提高其對風濕免疫疾病并發(fā)結核病的重視程度。(2)加大《共識》的宣講和推廣力度，推動TNF拮抗劑應用中結核感染的主動篩查，提高臨床醫(yī)生結核病預防性治療的實施能力。

志謝中國風濕免疫病人群活動性結核病的流行病學調查和治療效果及預后研究團隊全體成員，特別是上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院陳盛主任醫(yī)師、山東大學齊魯醫(yī)院李興福主任醫(yī)師、浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院吳華香主任醫(yī)師、南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院張繆佳主任醫(yī)師、天津市第一中心醫(yī)院齊文成主任醫(yī)師、中南大學湘雅醫(yī)院左曉霞主任醫(yī)師、哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院張志毅主任醫(yī)師、鄭州大學第一附屬醫(yī)院劉升云主任醫(yī)師、四川大學華西醫(yī)院劉毅主任醫(yī)師、空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院朱平主任醫(yī)師、內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院李鴻斌主任醫(yī)師、新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院武麗君主任醫(yī)師及研究團隊的參與和支持