我國學者積極開展COVID-19防治研究并取得重要成果

徐 莉，葛瑾茹，張玲玲，魏 偉

(安徽醫科大學臨床藥理研究所、抗炎免疫藥物教育部重點實驗室、安徽省高校抗炎免疫藥物協同創新中心，安徽 合肥 230032)

2019年12月，我國湖北省武漢市出現不明原因的肺炎，傳播性極強。2020年1月份引起廣大醫院、科研工作者以及國家有關部門的警惕。經相關病毒分離、基因組測序、核酸檢測等，最終致病源被中國疾病控制防御中心確定為新型冠狀病毒[1]。2020年1月12日世界衛生組織(World Health Organization，WHO)正式將其命名為“2019新型冠狀病毒”(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)，國際病毒分類委員會將其命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2(SARS-COV-2)[2]。2月11日，WHO將2019-nCoV感染的肺炎命名為新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)。截至2020年5月31日，我國累計COVID-19確診病例為85 000余例，累計死亡病例為4 600余人，死亡率約為5.46%。國外累計確診病例為621 000余例，累計死亡病例超過37萬例，死亡率為約6.01%。SARS-COV-2具有極強的傳染性，嚴重危害人類健康和公共安全，目前還沒有適用于新型冠狀病毒的特異性藥物和疫苗。疫情的爆發促進我國醫藥、衛生預防領域的研究工作者開展新冠肺炎相關研究工作，并在國內外醫藥期刊發表大量文章。本文通過中國知網，對2020年1-4月期間我國學者發表在國內醫藥期刊的新冠肺炎相關文章進行分析總結。發現刊載新冠肺炎文章的期刊雜志多而廣、研究機構多、研究內容全面，以及多途徑治療措施，這些研究成果和診治經驗為全球疫情國家防治新冠肺炎提供了重要參考。

1 刊載新冠肺炎文章的期刊雜志多而廣

以中國知網數據庫(CnKI)為來源，設定檢索方式 “主題=新型冠狀病毒肺炎”進行檢索，檢索年限為2020年1月12號至2020年4月10號，共檢索出3 264篇相關文獻。因本研究重點探索醫學領域新冠肺炎的研究熱點，故剔除掉非醫學相關文獻后共納入2 528篇相關文獻。目前2 528篇相關文獻由273家雜志期刊發表。發表相關文獻多于20篇的有31家雜志。發表相關文獻多于40篇的有16家雜志。其中排名前五位的是中醫雜志發表論文80篇、全科護理發表論文79篇、中草藥發表論文72篇、中國藥業發表論文70篇、中華醫院感染學雜志發表論文69篇。雜志名稱詳情見Tab 1。

Tab 1 Literature journals on COVID-19 published by CNKI

2 參與研究COVID-19的機構多

研究新冠肺炎的機構多，包括醫院、高校、科研院所和制藥企業。并且這些機構之間又存在高校與醫院、醫院與醫院、醫院與企業以及跨區域醫院間的合作。

2.1 醫院其中醫院相關研究較多，包括全國各地多家醫院。其中華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院發表相關文獻最多，為171篇。發表文獻大于20篇的有59家醫院。發表論文在50-100篇的有7家醫院。發表論文多于100篇的有4家醫院，包括華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、解放軍總醫院、四川大學華西醫院和華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院。見Tab 2。

Tab 2 Literature of COVID-19 on CNKI published by hospitals

2.2 高等學校高等學校(簡稱高校)也是本次防疫控疫研究中重要主力軍。武漢市華中科技大學同濟醫學院發表論文最多，高達245篇。由Tab 3可見，發表論文大于20篇的有48所高校。發表論文多于200篇的有3所高校，包括華中科技大學同濟醫學院、首都醫科大學和四川大學。發表論文在100-200篇的有7所高校，包括北京大學、中南大學、復旦大學等。發表論文在50-100篇的有10所高校，包括海軍軍醫大學、上海中醫藥大學等。除了幾所綜合性985高校積極參與新冠肺炎研究，在所有醫科類高校中，中醫藥大學在所有高校中占比最大，約占34%。從參與研究的高校來看，反映了中醫藥在防疫控疫發揮重要作用。

Tab 3 Literature of COVID-19 on CNKI published by universities

2.3 科研院所除了醫院和高校，全國各地各類科研院所也積極參與新冠肺炎研究工作，包括中國中醫科學院、中國疾病預防控制中心、中國社會科學院、國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心、各類國家重點實驗室、病毒所、各地公共衛生疾控中心等。中國中醫科學院側重于從中醫角度探討COVID-19的病因病機以及各類中藥對于COVID-19的防治策略、作用機制。中國疾病預防控制中心則主要側重于指導各類機構、場所對于新型冠狀病毒的防治策略。中國社會科學院主要是對新型冠狀病毒的社會學研究等。見Tab 4。

2.4 制藥企業此外，許多制藥企業在防疫控疫研究中積極開展防治藥物的開發和臨床試驗。由Tab 5發表的論文看，大的制藥企業不乏其中，包括天津紅日藥業股份有限公司、浙江康恩貝制藥股份有限公司、華潤三九醫藥股份有限公司、江蘇正大天晴藥業集團股份有限公司以及一些生物科技企業等。這些企業大都與醫院或者高校合作著重于對COVID-19的研究。

3 研究內容廣而全面

研究新冠肺炎涉及的內容廣而全面，包括新冠肺炎發病機制、COVID-19病毒抗體檢測、新冠肺炎診斷、疫情防控策略和疫苗研發、治療藥物研發等。

Tab 4 Literature of COVID-19 on CNKI published by scientific research institutions

3.1 COVID-19發病機制

3.1.1血管緊張素轉化酶II(angiotensin converting enzyme 2, ACE2) 在我國學者發表的新冠肺炎相關文獻中，其中有200余篇SARS-COV-2感染機制相關文獻。發現SARS-COV-2的作用受體為ACE2[3]。有研究對SARS-CoV受體識別結構研究已經確定了SARS-CoV spike蛋白與其宿主受體ACE2之間的關鍵相互作用，冠狀病毒spike蛋白的受體結合區(receptor binding domain，RBD)和人的ACE2結合可使病毒侵入宿主細胞，導致SARS-CoV的跨物種和人傳人[4]。2019-nCoV RBD的序列，包括直接接觸ACE2的受體結合基序(receptor-binding motif，RBM)，與SARS-CoV的序列相似，強烈提示2019-nCoV以ACE2為受體。其次，SARS-COV-2 RBM中的幾個關鍵殘基(尤其是Gln493)與人類ACE2存在相互作用，且相互作用的程度與2019-nCoV對人類細胞的感染能力相一致。

Tab 5 Literature of COVID-19 on CNKI published bypharmaceutical enterprises

3.1.2細胞因子風暴 細胞因子風暴指機體感染微生物后引起體液中多種細胞因子如腫瘤壞死因子α-(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、白細胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-6、IL-12、、IL-8、干擾素-α(interferon-α，IFN-α)、IFN-β、IFN-γ、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)等在體內不受調控的過度釋放的現象。SARS-COV-2誘發的細胞因子風暴參與的細胞因子有IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、TNF-α、IFN-γ、G-SCF、CXCL10、CCL2、CCL3等[5]。其中，血清IL-6水平作為評估細胞因子風暴嚴重程度的一個重要指標，且細胞因子風暴可能與疾病嚴重程度有關，可能是導致新冠肺炎患者病情加重甚至是死亡的一個重要原因。

3.1.3淋巴細胞減少導致機體免疫缺陷 淋巴細胞是機體免疫系統的核心成分，在對抗病毒入侵中發揮重要作用。在一項《武漢市重癥SARS-COV-2肺炎患者的臨床病程和結局：一項單中心，回顧性觀察研究》的研究中，針對武漢金銀潭醫院52例重癥分析發現，有44例(85%)COVID-19病人出現淋巴細胞減少癥狀[6]。南京市第二醫院聯合南京大學的團隊以及鐘南山院士團隊的研究也表明約有82.1%的患者出現T、B淋巴細胞減少癥狀。這一系列的數據提示新冠肺炎患者出現明顯的淋巴細胞亞群失衡，從而造成免疫功能缺陷，這種情況在重癥患者上更為嚴重[7]。

3.1.4中醫“疫毒” 對我國最早在先秦時期我國就對傳染病就有了一定的認識，從中醫角度描述疫病病因為特殊疫氣侵襲人體。中醫認為濕阻氣機，脾肺失調是COVID-19的主要致病因素，濕蘊上焦，陰傷燥熱是輕癥COVID-19的主要病因及特征，濕毒侵肺，擾動營血是重型和危重型的病因病機，恢復期的COVID-19患者則表現為氣陰兩虛，邪伏少陰[8]。

3.2 COVID-19病毒抗體檢測診斷從中國知網查閱2020年1-4月份發表COVID-19相關文獻發現，SARS-COV-2抗體檢測診斷標準發表文獻單位主要以醫院為主。目前臨床上確診COVID-19的方法主要以實時熒光RT-PCR檢測SARS-COV-2核酸陽性、咽拭子核酸檢測為陽性、SARS-COV-2蛋白特異性抗體的血清學抗體檢測、病原體鑒別等生物方法以及再結合影像學特征診斷為主[9]。核酸檢測是確診COVID-19的最主要方法，同時CT輔助檢查表現為100%磨玻璃影和63%實變，重癥患者比非重癥患者更容易出現肺部實變陽性[10]。COVID-19 在臨床上表現為發熱、干咳、 呼吸困難、肌肉或關節痛、腹瀉和肺炎，嚴重時可導致呼吸衰竭甚至死亡[11]，影像學上表現為肺部多發小斑片影或多發磨玻璃影，嚴重者出現肺實變。少部分患者可有痰多、頭痛、咯血及腹瀉，超過半數患者在8 d左右出現呼吸困難，嚴重者快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和促凝血功能障礙[12]。

3.3 SARS-COV-2疫苗研發類型及其進展疫苗是預防和治療SARS-COV-2感染的新冠肺炎最有效的方法。目前包括中國在內的20多個國家已經成功分離出SARS-COV-2毒株，并開展了疫苗的研發，包括病毒載體疫苗、滅活疫苗、減毒活疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗(mRNA 疫苗和 DNA 疫苗)等。目前我國已有5個疫苗獲批進入臨床試驗，其中陳薇院士的腺病毒載體疫苗首個獲批進入臨床研究，已經在2020年3月底完成了Ⅰ期臨床受試者的接種工作，并且在4月9號開始招募Ⅱ期臨床試驗實驗者，這是全球首個啟動Ⅱ期臨床研究的SARS-COV-2疫苗品種。

滅活疫苗也已經在4月13號被批準開始臨床試驗。滅活疫苗是用完整的病毒組成，在制備的過程中通過理化方法滅活其致病性并且保持病毒部分或全部的免疫原性，進而制備出候選疫苗。針對新冠肺炎，國藥中國生物武漢制品研究所已完成新冠疫苗Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗盲態審核，疫苗接種者均產生高滴度中和抗體，且無嚴重不良反應。其他幾條技術路線的疫苗我國也在不斷加快推進，已經在4-5月份批準臨床試驗。見Tab 6。

4 新冠肺炎治療措施多途徑研究

在COVID-19發表相關文獻中有關COVID-19治療方案多而廣，既有抗病毒治療，也有提高機體免疫力治療；既有西藥治療，也有中藥調理和中西醫結合治療等。

4.1 抗病毒治療抗病毒藥物是一類用于預防和治療病毒感染的藥物。抗病毒藥物多在其復制繁殖的不同階段抑制其繁殖所需的酶，從而阻斷其復制。抗病毒藥物一般可分為核苷類、非核苷類、蛋白酶抑制劑以及其他類藥物。阿比多爾為最常用抗病毒藥物,在COVID-19的治療上使用率高達98%。具體藥物詳情見Tab 7。

Tab 6 Research progress of various vaccines

Tab 7 Use of antiviral drugs in COVID-19 patients

Tab 8 Drugs to improve body’s immunity

Tab 9 Clinical use of TCM for COVID-19 treatment

4.2 提高機體免疫力治療目前沒有針對 COVID-19的特效療法，臨床治療策略相對保守，治愈患者中90%都是輕型患者，依賴的主要是患者自身的免疫力。因此，免疫療法在COVID-19的治療過程中就顯得尤為重要。

4.3 既有西藥治療，也有中藥調理和中西醫結合治療在抗疫的過程中，中醫藥療法逐漸得到認可，并取得了顯著療效。2020年2月1日，武漢市新型冠狀病毒感染的肺炎中醫藥專家組研究制定了《新型冠狀病毒感染的肺炎中醫藥居家預防推薦方案》，張伯禮院士提出：“中醫藥全程參與此次疫情的防治工作，全程發揮作用，彰顯了中醫藥的特色和優勢。”中醫的辨病和辨證治療在此次疫情中的預防、治療和康復等方面發揮了重要作用。在臨床的應用中提倡中西醫結合防治新型冠狀病毒肺炎，效果顯著。

5 總結與展望

本文通過查閱中國知網COVID-19相關文獻，發現研究機構多，包括醫院、高校、科研院所和制藥企業。研究內容全面，包括發病機制、COVID-19病毒抗體檢測、新冠肺炎診斷、疫情防控策略和疫苗研發、治療藥物研發等。治療措施多途徑，既有抗病毒治療，也有提高機體免疫力治療；既有西藥治療，也有中藥調理和中西醫結合治療等。這些研究成果和診治經驗為全球疫情國家防治新冠肺炎提供了重要參考。

COVID-19是目前人類面臨的一個非常嚴峻的考驗。在此次疫情中SARS-COV-2的感染人群潛伏期長，了解它的致病機制、傳播途徑、治療藥物和預防策略以及以疫苗的在研進展能夠在一定程度上減少發病率。目前為止在治療COVID-19的藥物中，中藥使用良好，蓮花清瘟膠囊、金清感顆粒、疏風解毒膠囊以及中藥方清肺排毒湯等在臨床療效觀察顯示中藥治療COVID-19的有效率高達90%以上，其中清肺排毒湯或將是治療此次COVID-19 的“特效藥”，具有較好的前景。而對于疫苗研發我國目前已有五條疫苗研發路線已申請臨床試驗。陳薇院士團隊研發的腺病毒載體疫苗是全球第一個進入臨床II期試驗的疫苗，但到目前為止該疫苗號尚未公布臨床試驗結果，北京科興中維生物技術有限公司研發的滅活疫苗以及中國生物武漢生物制品研究所和中國科學院武漢病毒研究所聯合團隊研發的滅活疫苗I/II期臨床試驗結果良好，目前看來該疫苗或將是最具研發潛力的疫苗。WHO科學家預測2021年至少會有一種COVID-19疫苗將準備就緒。相信不久，全球科學研究者將進一步深入開展病毒結構和各蛋白功能及位點的研究,并全面揭示病毒感染的病理機制，最終研發出有效的抗病毒藥物及疫苗。