運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練對慢性心力衰竭患者體液因子的影響及療效觀察

丁 懿，郭琛琛，孫敬龍，王萬宏，侯王君，莊 賀

1 山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南250001；

2 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬頸肩腰腿痛醫(yī)院，山東 濟(jì)南250062；

3 山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南250355

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF，簡稱心衰）主要是繼發(fā)于冠心病、高血壓心臟病、風(fēng)濕性心瓣膜病。由冠心病和高血壓誘發(fā)的比例呈逐年升高趨勢［1］，其主要臨床表現(xiàn)為活動(dòng)后出現(xiàn)氣促、易于疲勞和體液潴留等癥狀，最終會嚴(yán)重影響患者的工作能力和生活質(zhì)量，因此對于CHF 的治療越來越受到重視。既往研究認(rèn)為［2］，CHF 的康復(fù)治療可通過運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練以減輕患者生理和心理上的影響，降低猝死風(fēng)險(xiǎn)，改善心臟臨床癥狀，甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，但是尚無運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練對相關(guān)體液因子的影響。 基于此，本研究探討運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練對CHF 患者可能的療效作用機(jī)制，為該治療方案的進(jìn)一步推廣應(yīng)用提供新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

1 臨床資料

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《2016 年ESC 急慢性心力衰竭診斷與治療指南》中關(guān)于CHF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)檢查確診為冠心病患者，年齡45～70 歲；②均有心衰的臨床表現(xiàn)，且多普勒彩色超聲顯示左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）低于50%；③患者心衰病情穩(wěn)定，常規(guī)藥物治療能夠緩解；④患者非文盲，能夠理解研究組人員給予的任何指令，服從安排；⑤知情同意，簽署知情同意書。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴嚴(yán)重的肝、腎、腦、肺等功能異常，有嚴(yán)重主動(dòng)脈狹窄、嚴(yán)重心律失常、不穩(wěn)定性心絞痛等；②患者曾接受過心肺復(fù)蘇或電除顫治療，或安裝有心臟起搏器；③精神疾病未實(shí)施有效控制；④惡性腫瘤；⑤合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）、未控制高血壓、血糖者；⑥其他疾病或情況影響本次研究。

1.1.4中止和剔除標(biāo)準(zhǔn) ①受試者的依從性差，不能嚴(yán)格執(zhí)行本治療方案者；②在治療過程中，突發(fā)其他嚴(yán)重疾病（腦、肺栓塞、心肌梗死等）不宜繼續(xù)治療者。

1.2 一般資料

收集2018 年6 月—2019 年12 月在山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的76 例CHF 患者，通過隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和聯(lián)合組，每組38 例。 2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。 本課題研究方法經(jīng)山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過。

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1對照組 只進(jìn)行常規(guī)治療，根據(jù)《心力衰竭合理用藥指南》［4］對患者病情合理進(jìn)行強(qiáng)心、利尿、血管擴(kuò)張等對癥治療，藥物選用地高辛、阿托伐他汀、噻嗪類利尿藥、美托洛爾、螺內(nèi)酯等，同時(shí)對患者的合并癥進(jìn)行對癥處理。 提倡患者根據(jù)自身情況進(jìn)行適當(dāng)活動(dòng)，無具體運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)頻次和運(yùn)動(dòng)時(shí)間的要求。

表1 2 組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

2.1.2聯(lián)合組 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練。 考慮到該組患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練存在一定的風(fēng)險(xiǎn)性，為了有效管控風(fēng)險(xiǎn)，或者使風(fēng)險(xiǎn)最小化，需在正式治療前根據(jù)危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)（AHA）進(jìn)行危險(xiǎn)分層［3］。 同時(shí)參照冠心病和充血性心力衰竭分級運(yùn)動(dòng)方案，制定科學(xué)、合理、高效的分級運(yùn)動(dòng)方案［5］。 運(yùn)動(dòng)量和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度需要根據(jù)患者的實(shí)際情況來確定，由低開始逐漸增加。 心功能Ⅲ級、Ⅳ級患者的康復(fù)運(yùn)動(dòng)需要謹(jǐn)慎對待，必須進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)（ECG）和責(zé)任護(hù)士陪伴，責(zé)任護(hù)士需以定時(shí)的方式，對患者的血壓、心率、心律變化予以實(shí)時(shí)監(jiān)測。 患者在出現(xiàn)明顯不適時(shí)，立即終止運(yùn)動(dòng)，可適當(dāng)延長康復(fù)療程，以確保運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練的連續(xù)性，訓(xùn)練療程為3 周。分級運(yùn)動(dòng)方案見表2。

表2 分級運(yùn)動(dòng)方案Table 2 Graded exercise program

2 組患者均接受健康教育干預(yù)。 健康教育包括單一指導(dǎo)、集體教育、聯(lián)合兩種教育3 種形式，旨在讓患者對自身所患的病癥有清晰的認(rèn)識，密切配合康復(fù)治療。

2.2 觀察指標(biāo)

患者接受治療前后，各采集5 mL 外周靜脈血，離心獲得上層清液，測定體液因子：血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、乳酸（lactic acid，LA）和腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平。

2.3 不良反應(yīng)及安全性檢查

為防止意外，要求患者謹(jǐn)遵醫(yī)囑按時(shí)進(jìn)行治療前后的相關(guān)常規(guī)檢查。 治療過程中，密切監(jiān)測治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況并詳細(xì)記錄其發(fā)生時(shí)間、原因及程度，評估這些不良反應(yīng)可能對后續(xù)治療的影響并采取針對性處理措施。 本研究所有患者治療期間均未出現(xiàn)明顯藥物相關(guān)的不良反應(yīng)；聯(lián)合組有2 例Ⅲ級心功能患者在步行訓(xùn)練中出現(xiàn)了輕微胸悶、心悸等癥狀，ECG 顯示竇性心律，血壓135／80 mm Hg（無高血壓病史），心率88 次／min，較之于治療前，心電圖并沒有出現(xiàn)變化，其運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練暫停，休息約15 min 后，胸悶、心悸等癥狀逐漸由輕到無。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 計(jì)量資料用（±s）表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級資料用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

以治療前后患者的NYHA 心功能分級變化情況為基礎(chǔ)［6］。①顯效：心功能改善≥2 級或上升至1級；②有效：心功能改善低于2 級，但≥1 級；③無效：心功能改善低于1 級；④惡化：心功能惡化程度≤1 級。

3.2 治療結(jié)果

3.2.12 組臨床療效比較 經(jīng)χ2檢驗(yàn)，2 組治療后聯(lián)合組總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 2 組臨床療效比較Table 3 Comparison of clinical efficacy between two groups

3.2.22 組治療前后心功能等級分布情況 經(jīng)Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，治療前2 組的心功能等級分布情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后聯(lián)合組患者的心功能等級分布情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表4。

表4 2 組治療前后心功能等級分布情況Table 4 Distribution of cardiac function grades before and after treatment between two groups

3.2.32 組不同NYHA 心功能分級患者血清AngⅡ、Hcy、SOD 水平變化情況 經(jīng)兩樣本t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，治療前2 組的血清AngⅡ、Hcy 以及SOD 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)過治療后，采用配對t檢驗(yàn)，較治療前患者血清AngⅡ、Hcy 水平出現(xiàn)了顯著降低，SOD 水平也明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；經(jīng)兩樣本t檢驗(yàn)，治療后聯(lián)合組患者的血清AngⅡ、Hcy 水平降低優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合組患者的SOD水平也優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

3.2.42 組不同NYHA 心功能分級患者血清LA、BNP 水平變化情況 經(jīng)兩樣本t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，治療前2 組的LA、BNP 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療結(jié)束后，采用配對t檢驗(yàn)，2 組LA、BNP水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；經(jīng)采用配對t檢驗(yàn)，治療結(jié)束后，聯(lián)合組患者較對照組LA、BNP 水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

4 討 論

《中國心血管健康與疾病報(bào)告2019 概要》［7］推算我國心力衰竭患者890 萬人，心血管病死亡居城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，已成為我國重大的公共衛(wèi)生問題。 目前針對心衰的治療仍以藥物為主，但不可忽視的是大部分患者依然受到運(yùn)動(dòng)耐量下降、呼吸不利、心絞痛等癥狀的困擾，日常生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。 歐洲的心臟疾病指南將運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練為核心的心臟康復(fù)列為Ⅰ級強(qiáng)推薦［8］。大量研究已表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠顯著提高患者運(yùn)動(dòng)耐量，在改善其預(yù)后和生活質(zhì)量等方面效果顯著［9-10］。

表5 2 組不同NYHA 心功能分級患者血清AngⅡ、Hcy、SOD 水平變化情況（±s）Table 5 Changes of serum Ang Ⅱ，Hcy and SOD levels in patients with different NYHA cardiac function grades between two groups （±s）

表5 2 組不同NYHA 心功能分級患者血清AngⅡ、Hcy、SOD 水平變化情況（±s）Table 5 Changes of serum Ang Ⅱ，Hcy and SOD levels in patients with different NYHA cardiac function grades between two groups （±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。Note: Compared with that before treatment, 1) P＜0.05; Compared with the control group, 2) P＜0.05.

SOD／（U／mL）n NYHAⅡ級Ⅲ級Ⅳ級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級組別Hcy／（μmol／L）對照組聯(lián)合組13 20 5 14 18 6 AngⅡ／（ng／L）治療前65.8±11.9 104.6±14.7 141.8±10.3 66.7±12.6 102.2±13.5 142.4±8.9治療后35.1±5.31）55.7±13.11）105.8±8.81）30.8±5.01）2）48.4±10.51）2）96.3±9.41）2）治療前20.3±3.1 24.5±3.2 28.7±3.6 20.1±3.3 24.2±2.9 28.6±3.0治療后15.9±3.01）19.8±2.91）24.7±3.21）11.4±2.81）2）15.2±2.61）2）20.7±3.11）2）治療前90.0±9.7 78.5±9.4 66.5±10.3 89.4±10.9 78.9±9.6 67.2±9.4治療后98.4±12.21）85.3±10.61）73.4±9.11）106.7±11.41）2）90.5±12.51）2）81.6±9.81）2）

表6 2 組不同NYHA 心功能分級患者血清LA、BNP 水平變化情況（±s）Table 6 Changes of serum LA and BNP levels in patients with different NYHA cardiac function grades between two groups （±s）

表6 2 組不同NYHA 心功能分級患者血清LA、BNP 水平變化情況（±s）Table 6 Changes of serum LA and BNP levels in patients with different NYHA cardiac function grades between two groups （±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。Note: Compared with that before treatment, 1) P＜0.05; Compared with the control group, 2) P＜0.05.

組別BNP／（ng／L）n 13 20 5 14 18 6對照組聯(lián)合組NYHAⅡ級Ⅲ級Ⅳ級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級LA／（mmol／L）治療前5.7±1.0 6.6±0.9 7.3±0.8 5.7±0.8 6.7±0.5 7.3±1.0治療后5.2±0.81）6.0±0.81）6.6±1.01）4.8±0.71）2）5.6±0.91）2）6.2±0.91）2）治療前536.1±203.4 940.8±456.1 1 260.9±573.5 532.4±198.4 938.0±429.1 1 241.6±560.5治療后418.6±158.31）634.6±305.01）808.3±349.21）326.5±109.72）412.8±232.41）2）589.6±306.71）2）

然而，目前我國的心臟康復(fù)治療仍處于起步階段，部分醫(yī)護(hù)人員對運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善心衰患者運(yùn)動(dòng)耐量的生理學(xué)機(jī)制、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的形式和方法缺乏認(rèn)識，心衰患者心臟康復(fù)意識淡薄、依從性較差等問題，都是制約心臟康復(fù)廣泛開展的主要因素［11-12］。 本研究通過對38 例CHF 患者采用以運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練為主的康復(fù)療法進(jìn)行干預(yù)，并與傳統(tǒng)治療方法進(jìn)行對比，觀察這2 種療法對患者心功能等級、體液因子（血清AngⅡ、Hcy、SOD、LA 及BNP）的影響，旨在系統(tǒng)、深入地探究運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療對CHF 患者心功能的提高和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)作用機(jī)制形成的影響。

本研究結(jié)果表明，科學(xué)而規(guī)范的運(yùn)動(dòng)康復(fù)療法對于CHF 患者效果是積極的，能夠促使患者的血管內(nèi)皮功能、運(yùn)動(dòng)耐力、心功能出現(xiàn)明顯的提高，且優(yōu)于傳統(tǒng)康復(fù)方法；改善患者自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌功能，最終提高臨床療效。 大量研究表明，運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療能給CHF 患者帶來諸多益處，但不可忽視的是CHF 患者屬于高風(fēng)險(xiǎn)人群，超過靶運(yùn)動(dòng)量會造成諸如對機(jī)體免疫功能、消化系統(tǒng)、心肌的損傷，甚至對心肌細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生誘導(dǎo)作用［8-13］。 因此，應(yīng)當(dāng)科學(xué)重視運(yùn)動(dòng)治療的安全性，對進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的患者，排除運(yùn)動(dòng)禁忌證并準(zhǔn)確評估運(yùn)動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)［14］。

試驗(yàn)所納入的研究指標(biāo)，血清AngⅡ是一種多肽物質(zhì)血管活性物質(zhì)，血管內(nèi)皮的損傷會加速其分泌，可在一定程度上表明血管內(nèi)皮受損程度和心衰患者的嚴(yán)重程度［15-16］；Hcy 可抑制NO 合成酶，對NO合成和凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的活性造成影響，也可抑制細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶的表達(dá)及活性，使血管內(nèi)皮功能受損［17］；SOD 能夠清除活性氧物質(zhì)中的O2-、過氧化氫等，維持正常氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能［18］。 以上三者均可在一定程度上反映血管內(nèi)皮功能。 LA 的含量能夠體現(xiàn)機(jī)體組織器官氧供求的關(guān)系，血漿中BNP 的含量與心肌損傷部位、心肌壞死的數(shù)量有關(guān)，可直接體現(xiàn)心衰的程度［19］。 在治療結(jié)束后，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組的AngⅡ、Hcy、SOD、LA、BNP水平均優(yōu)于對照組（P＜0.05），這表明運(yùn)動(dòng)康復(fù)療法對于CHF 患者的療效更佳。 同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ、Hcy、SOD、LA、BNP 水平與NYHA 心功能等級有一定的相關(guān)性，這或許與國內(nèi)外一些報(bào)道有差異，可能是所選病例、實(shí)驗(yàn)儀器、所用試劑等不同所致。

對照組的治療結(jié)果表明，藥物治療使病情穩(wěn)定的CHF 患者在進(jìn)行合理的運(yùn)動(dòng)時(shí)安全可靠，這或許在一定限度上能夠降低接受運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療的患者再入院率和病死率。 對照組患者雖未接受規(guī)范的運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練，但其各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前獲得一定程度的改善（P＜0.05），這可能還與患者接受健康教育相關(guān)。有報(bào)道表明［20-21］，健康教育能提高患者自我管理能力，使患者正確認(rèn)識到運(yùn)動(dòng)療法的重要性和有效性，增強(qiáng)主動(dòng)參與能力，降低心衰反復(fù)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，一定程度上改善患者生活質(zhì)量。

目前，對于CHF 患者的運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療還未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案，仍建議根據(jù)患者病情、心肺功能和身體狀況制定針對性、科學(xué)的運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療方案。本研究結(jié)果表明，在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練能更有效調(diào)節(jié)相關(guān)體液因子，在一定程度上影響CHF 患者的血管內(nèi)皮功能，降低LA 含量，增強(qiáng)心功能。 但是研究所納入的樣本偏小，研究時(shí)間及經(jīng)費(fèi)有限，關(guān)于運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練對CHF 患者的長期預(yù)后及生存期影響，需進(jìn)一步擴(kuò)大研究加以證實(shí)。