肝硬化并發(fā)肝腎綜合征患者預(yù)后影響因素分析

郝莎莎 姚佳 原麗莉

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)是指在嚴(yán)重肝病時(shí)發(fā)生的功能性急性腎功能衰竭，病情呈進(jìn)行性發(fā)展，約40%肝硬化合并腹水的患者可在5年內(nèi)并發(fā)HRS，一旦明確診斷，其生存率僅為5%～20%[1-2]。目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)明確有效的治療HRS的方法，肝、腎移植是目前最有效的措施[3]。因此，分析HRS患者短期死亡風(fēng)險(xiǎn)因素有可能為提高患者生存率提供有效的臨床信息。本研究分析了肝硬化并發(fā)HRS患者的死亡危險(xiǎn)因素，為降低該類患者的病死率，延長(zhǎng)生存期提供臨床經(jīng)驗(yàn)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

2019年1月至2019年12月山西醫(yī)科大學(xué)附屬白求恩醫(yī)院住院的肝硬化患者97例，男性79例，女性 18 例；年齡為(56.7±13.0)歲。乙型肝炎肝硬化31例，丙型肝炎肝硬化6例，酒精性肝硬化14例，原因不明肝硬化46例。納入患者均滿足2015年國(guó)際腹水俱樂(lè)部診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且排除住院時(shí)間不足24 h，合并高血壓、糖尿病及腎臟基礎(chǔ)疾病的患者。

二、研究方法

采用回顧性研究方法，記錄患者28 d的生存狀況。記錄一般人口學(xué)資料(年齡、性別、病因、體質(zhì)量)，記錄入院時(shí)各種血清學(xué)指標(biāo)，有無(wú)并發(fā)感染，記錄Child-Pugh 分級(jí)[5]、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease ,MELD)評(píng)分，記錄有無(wú)并發(fā)肝性腦病[6]。內(nèi)生肌酐清除率=[(140-年齡)×體重(kg)]/[0.818×sCr(μmol/L)]，女性計(jì)算結(jié)果×0.85。記錄HRS分型、腹水、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)。HRS 分型診斷標(biāo)準(zhǔn)：I型為 2 周內(nèi)sCr水平超過(guò)原水平 2 倍至>221 μmol/L，或 24 h肌酐清除率下降 50% (<20 mL/min) ，伴有腎衰竭和稀釋性低鈉血癥；Ⅱ型為血清sCr水平在 133～226 μmol/L，或肌酐清除率<40%[7]。腹水量分級(jí)參照 2018 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[8]。采用簡(jiǎn)化MDRD(modification of diet in renal disease)方程[9]計(jì)算GFR(mL/min-1.1.73 m2)=186×(sCr)1.154×(年齡)0.203×(0.742女性)，sCr(mg.dl-1)。

三、臨床治療

給予低蛋白、高熱量飲食，在補(bǔ)充有效血容量的基礎(chǔ)上增加尿量和尿鈉排泄，積極糾正K+、Na+、Cl-、Mg2+和酸堿失衡。對(duì)于并發(fā)感染患者，及時(shí)給予抗感染治療。對(duì)于Ⅰ型或Ⅱ型HRS患者，按照病情加用特利加壓素(1 mg 4～6/h)和人血白蛋白(20～40 g/d)，3 d后Scr 未降低至少25%，逐漸將特利加壓素增至最大劑量2 mg/4 h。無(wú)效停用特利加壓素，有效時(shí)療程為7～14 d。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

97例患者住院期間死亡73例，存活24例，兩組患者一般資料比較見表1。

表1 住院28 d生存與死亡組主要臨床指標(biāo)比較

二、影響肝腎綜合征患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)因素分析

在44例(45.36%)Ⅰ型HRS患者中，死亡39例(88.64%)，在53例(54.64%)Ⅱ型HRS患者中，死亡34例(64.15%)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)。經(jīng)多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，感染、MELD評(píng)分和肝性腦病是影響HRS患者預(yù)后的且獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素，見表2。對(duì)MELD評(píng)分進(jìn)一步行ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)曲線下面積為0.740，臨界值為26.5，提示當(dāng)MELD評(píng)分超過(guò)26.50時(shí)，HRS死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(P=0.001)。

表2 肝腎綜合征危險(xiǎn)因素的多因素非條件Logistic回歸分析

討 論

HRS病死率高，但2004年至2009年間整體生存率呈上升趨勢(shì)[10]。本研究結(jié)果顯示，MELD評(píng)分、感染、肝性腦病是影響HRS短期預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此重視肝腎功能改善、積極有效控制感染及預(yù)防肝性腦病的發(fā)生可能提高HRS的生存率。

本研究中Ⅰ型HRS病死率高于Ⅱ型HRS，這與相關(guān)文獻(xiàn)一致[11]。多因素logistic回歸分析示感染為HRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道感染在HRS中占據(jù)著重要的地位，尤其是自發(fā)性腹膜炎[12]。嚴(yán)重肝病時(shí)腸道功能紊亂，腸道內(nèi)細(xì)菌大量繁殖，產(chǎn)生大量?jī)?nèi)毒素，由于肝病患者免疫系統(tǒng)缺陷，不能滅活內(nèi)毒素，當(dāng)并發(fā)感染時(shí)，內(nèi)毒素不經(jīng)肝臟通過(guò)側(cè)枝循環(huán)進(jìn)入血液導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素具有強(qiáng)烈縮血管作用，同時(shí)能刺激多種縮血管物質(zhì)如ET、白三烯等的合成與釋放，導(dǎo)致腎血管收縮，腎血流量進(jìn)一步減少,進(jìn)而引起腎小球?yàn)V過(guò)率下降，有文獻(xiàn)證明，預(yù)防自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎能夠延緩HRS的進(jìn)展[13]。

國(guó)內(nèi)外普遍采用MELD評(píng)分系統(tǒng)來(lái)評(píng)估肝臟損傷嚴(yán)重程度及預(yù)后[14]。目前肝腎綜合征沒(méi)有明確的評(píng)價(jià)體系來(lái)評(píng)價(jià)其嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示，MELD評(píng)分是HRS預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素，提示在一定程度上MELD評(píng)分適用于HRS。通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)MELD評(píng)分與HRS轉(zhuǎn)歸下的曲線面積為0.740，而且當(dāng)MELD評(píng)分超過(guò)26.50時(shí)，HRS死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。MELD評(píng)分系統(tǒng)中包括膽紅素、INR、血肌酐，膽紅素、INR反映患者的肝功能，其數(shù)值越高，提示肝臟功能越差，肝臟損傷程度越高，而血肌酐反映患者的腎小球?yàn)V過(guò)功能，它的改變與MELD評(píng)分相關(guān)，這就可以解釋MELD評(píng)分升高時(shí)，HRS的存活率變低。研究表明，MELD評(píng)分是預(yù)測(cè)HRS預(yù)后的重要指標(biāo)[15]。

本文中有58.76% HRS患者因并發(fā)肝性腦病而死亡，可見肝性腦病影響患者的預(yù)后。HRS患者并發(fā)肝性腦病時(shí)，患者肝細(xì)胞功能障礙，經(jīng)腸道吸收入血的氨不能經(jīng)鳥氨酸循環(huán)有效解毒，機(jī)體內(nèi)血氨釋放活性氧，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[16]。肝性腦病的發(fā)生與炎性介質(zhì)及其他毒性物質(zhì)有關(guān)，以上多種因素影響機(jī)體的血流動(dòng)力學(xué)，使宿主內(nèi)臟器官血管床的擴(kuò)張與腎臟血管收縮的平衡打亂，導(dǎo)致腎臟灌注不足，促進(jìn)HRS的發(fā)生[17，18]。Yan等[19]發(fā)現(xiàn)病毒性肝炎肝衰竭患者并發(fā)HRS，肝性腦病及其分期同樣是影響HRS患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素，這表明肝性腦病能增加HRS死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)明確有效的治療HRS的方法，因此及早發(fā)現(xiàn)和預(yù)防具有重要意義。針對(duì)肝硬化患者并發(fā)HRS，臨床醫(yī)師應(yīng)及時(shí)采取措施，積極改善肝腎功能，迅速控制感染、預(yù)防肝性腦病等誘因，早診斷、早治療，避免疾病進(jìn)一步加重，提高患者生存率。