阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播臨床管理流程 (2021年)

中國肝炎防治基金會， 中華醫學會感染病學分會， 中華醫學會肝病學分會

2016年5月世界衛生大會通過了《全球衛生部門病毒性肝炎戰略》(2016—2021)，這一戰略提出到2030年消除病毒性肝炎公共衛生威脅的目標(包括到2030年在2015年數據的基礎上將新發病毒性肝炎感染率降低90%, 并將病毒性肝炎引起的死亡率減少65%)[1]。其中，消除乙型肝炎(乙肝)對公共衛生威脅需要將5歲兒童的乙肝病毒(HBV)感染率降至0.1%。母嬰傳播是HBV的重要傳播途徑，阻斷HBV母嬰傳播是消除乙肝的關鍵，加強慢性HBV感染的孕婦及其所分娩嬰兒的規范化管理是切斷HBV母嬰傳播的有效措施。近年來，國內外實施的消除病毒性肝炎策略，為消除HBV母嬰傳播提供了有利時機。為進一步規范我國HBV母嬰傳播阻斷的臨床管理，中國肝炎防治基金會于2017年組織專家編寫并發表了《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》[2-3](以下簡稱“流程”)。該流程已在阻斷HBV母嬰傳播的臨床實踐中得到了廣泛的應用，對于預防HBV母嬰傳播工作起到了積極的促進作用。近年來，阻斷HBV母嬰傳播成為公共衛生領域的熱點，圍繞這一熱點的相關研究取得了令人矚目的進展。我們參照近期國內外發表的預防乙肝母嬰傳播指南或共識[4-8]和最新研究成果[9-15]對第一版《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》進行更新，以期為臨床醫生更新觀念，并為阻斷HBV母嬰傳播提供規范的臨床管理。

1 感染HBV孕婦的篩查

我國是乙肝的中高流行區，一般人群中乙肝表面抗原(HBsAg)陽性率約為6.1%[16]，孕產婦中HBsAg陽性率約為6.3%[17]。在孕婦中普遍篩查HBV感染的血清標志物是實施HBV母嬰阻斷的第一個環節。我國預防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播項目要求所有孕早期孕婦，均應篩查艾滋病、梅毒和乙肝[18]。篩查HBV血清標志物應包括HBsAg和乙肝表面抗體(抗-HBs)。若HBsAg陰性，通常表明無HBV感染，給予提供常規孕期保健服務，并了解其丈夫有無HBV感染；若孕婦HBsAg陽性，表明存在HBV感染，需詳細詢問病史及家族史并按管理流程評估乙肝感染相關情況。由于乙肝存在家庭聚集性，建議其家庭成員篩查乙肝。

2 HBV感染的病情評估及治療

HBsAg陽性的孕婦需檢測乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝e抗體(抗-HBe)、HBV DNA水平、肝功能生化指標和上腹部超聲，以判斷其是否出現肝炎活動及纖維化分期，需特別關注是否存在肝硬化。

(1)若HBV DNA陽性，出現丙氨酸轉移酶(ALT)顯著異常，≥5×正常值上限(ULN)，排除導致ALT升高的其他相關因素(如藥物和脂肪肝等)，或診斷為肝硬化者，經感染病或肝病專科醫生評估及患者知情同意后，建議給予替諾福韋酯(TDF)抗病毒治療。

(2)若HBV DNA陽性，1×ULN≤ALT<5×ULN，且總膽紅素(TBil)<2×ULN時可繼續觀察，如果觀察期間ALT≥5×ULN，或TBil≥2×ULN，則按2(1)處理；如果ALT<1×ULN，則按2(3)處理；如果隨訪至妊娠24周ALT仍為1×ULN≤ALT<5×ULN，經患者知情同意后，給予TDF 進行抗病毒治療。

(3)若HBV DNA陽性，ALT正常、無肝硬化表現，可以暫不治療，繼續觀察肝功能情況。在隨訪期間，如果出現ALT持續升高(ALT≥1×ULN)，則根據ALT水平按2(1)或2(2)處理，注意TBil和凝血酶原活動度(PTA)的檢查結果，用于判斷肝損傷的嚴重程度。

(4)若HBV DNA低于檢測下限，表明患者可能處于非活動期，建議于妊娠24周復查HBV DNA，若仍低于檢測下限，則無需干預。

對于出現乙肝活動而需要進行抗病毒治療的孕婦，治療藥物首選TDF，如果患者存在骨質疏松、腎損傷或腎損傷的危險因素，可選用富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)治療。

3 阻斷HBV母嬰傳播的抗病毒治療

對高HBV載量的孕婦在妊娠晚期進行抗病毒，結合新生兒乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白(HBIG)的接種，能夠進一步降低HBV母嬰傳播發生率，并且未增加胎兒的不良妊娠結局[9-11]。因此，妊娠期抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播已被廣泛接受并應用于臨床實踐中，對于消除HBV母嬰傳播起到了積極的作用[15]。

經病情評估后肝功能正常的未服用抗病毒藥物的孕婦，在妊娠中期(12～24周)檢測HBV DNA水平(推薦用高靈敏試劑檢測)，根據HBV DNA水平，決定是否需要進行抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播。如果無條件檢測HBV DNA定量，可用HBeAg作為其替代指標，HBeAg陽性者給予抗病毒治療[6]。

(1)若孕婦HBV DNA≥2×105IU/ml，經知情同意后，可于妊娠28周給予TDF進行抗病毒治療。如果孕婦存在骨質疏松、腎損傷或導致腎損傷的高危因素，或消化道癥狀嚴重，可以選擇TAF或替比夫定(LdT)。分娩前應復查HBV DNA，以了解抗病毒治療效果及HBV母嬰傳播的風險。

TAF在我國批準上市后，在母嬰阻斷的臨床研究和臨床實踐中得到了初步的應用，現有的數據[13-14]表明，TAF用于妊娠期HBV母嬰阻斷的效果和安全性良好。TAF有望成為妊娠期抗病毒阻斷HBV母嬰傳播的新選擇。

(2)若孕婦HBV DNA<2×105IU/ml，發生HBV母嬰傳播的風險低，一般對其新生兒接種乙肝疫苗+HBIG即可預防，不需要抗病毒干預。

(3)超過妊娠28周首次就診的孕婦，若HBV DNA≥2×105IU/ml，仍建議盡早給予抗病毒干預。

4 分娩及新生兒護理

(1)分娩方式：關于分娩方式與HBV母嬰傳播的關系，現有的研究結果不一致。雖然有研究[19-20]顯示，剖宮產可以減少高病毒載量孕婦所生嬰兒的HBV感染，然而薈萃分析[21]的結果表明，分娩方式與HBV母嬰傳播風險沒有確切關系，剖宮產并未降低HBV母嬰傳播的發生率，故不建議根據HBV DNA水平或HBeAg狀態選擇分娩方式，應根據產科指征決定分娩方式。

(2)新生兒護理：新生兒出生后立即移至復蘇臺，離開母血污染的環境；徹底清除體表的血液、黏液和羊水；處理臍帶前，需再次清理、擦凈臍帶表面血液等污染物，按操作規程安全斷臍。

5 停藥時機

妊娠期服用抗病毒藥物的母親的停藥時機取決于妊娠期抗病毒治療的目的：(1)以阻斷HBV母嬰傳播為目的而服用抗病毒藥物的孕婦，分娩后檢測HBsAg和HBeAg定量，如果HBsAg和/或HBeAg水平顯著下降，提示抗病毒治療效果良好，可繼續抗病毒治療。如果HBsAg和/或HBeAg水平下降不明顯，產后立即停藥。(2)以治療乙肝為目的而服用抗病毒藥物的孕婦，產后不能停藥，應長期抗病毒治療。

6 嬰兒免疫

新生兒免疫接種是阻斷HBV母嬰傳播的最重要的措施，對母親HBsAg陽性孕婦的新生兒，首劑乙肝疫苗和HBIG的接種時機非常關鍵。新生兒出生后12小時內應盡快完成乙肝疫苗和HBIG的聯合免疫[2,22]；HBsAg陰性母親的新生兒應于產后12小時內盡快完成首劑乙肝疫苗接種。

(1)常規疫苗接種：在新生兒大腿前部外側肌肉或上臂三角肌內接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，同時在對側相應部位注射HBIG 100 IU，在其1月齡和6月齡時分別接種相同劑量的第2和第3針乙肝疫苗。

(2)正常產新生兒的免疫接種：

① HBsAg陽性母親的新生兒：于出生12小時內接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml + HBIG 100 IU，并于1和6月齡各注射1針重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml；

② HBsAg不詳母親的新生兒：則按母親HBsAg陽性處理，即于出生12小時內接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml + HBIG 100 IU，同時盡快檢測母親HBsAg，明確母親是否為HBsAg陽性后，按規范及時為嬰兒接種乙肝疫苗；

③ HBsAg陰性母親的新生兒：于出生12小時內接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，并于1和6月齡各注射1針重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml。

(3)低體質量兒(<2000 g)或早產兒(<妊娠37周)的免疫接種：

① HBsAg陽性母親的低體質量兒或早產兒：于出生12小時內盡快完成聯合免疫，即接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml+HBIG 100 IU，并于1、2和7月齡各注射1針重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml；

② HBsAg不詳母親的低體質量兒或早產兒：于出生12小時內盡快完成聯合免疫，即接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml+HBIG 100 IU，同時盡快檢測母親HBsAg，明確母親是否為HBsAg陽性后，按規范及時為嬰兒接種乙肝疫苗；

③ HBsAg陰性母親的低體質量兒或早產兒：最好于出生12小時內接種首針重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，并于1、2和7月齡各注射1針重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，也可在出院時或1月齡時接種重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，并在2和7月齡各接種1針乙肝疫苗10 μg/0.5 ml。

(4)危重癥新生兒的免疫接種：新生兒如為極低出生體質量兒(出生體質量<1500 g)或有嚴重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應在生命體征平穩后盡早接種[參照低體質量兒(<2000 g)或早產兒(<妊娠37周)的免疫接種]。

(5)疫苗延遲接種的處理：為保證嬰兒乙肝免疫接種的效果，建議嚴格按0-1-6免疫程序接種，特別是HBsAg陽性母親的新生兒，盡量不延期接種。如嬰兒有特殊情況，不能如期接種第2針乙肝疫苗，可延遲接種，但最長不能超過3個月，第3針疫苗仍可在6月齡時注射。

7 母乳喂養

母乳喂養并未增加嬰兒的HBV感染率[23-24]，感染HBV母親分娩后可以哺乳。沒有必要檢測乳汁中的HBsAg和/或HBV DNA。

(1)母親未服用抗病毒藥物者，新生兒接受規范的聯合免疫之后，可以進行母乳喂養[2-8]，母乳喂養并未增加HBV母嬰傳播的發生率。如母乳喂養期間母親出現乙肝活動，可參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019更新版)》[4]中慢性乙肝患者的治療原則給予抗病毒治療，如果接受TDF治療，可以母乳喂養。

(2)以阻斷HBV母嬰傳播為目的而服用抗病毒藥物的孕婦，分娩后停藥，嬰兒接受聯合免疫之后，可以母乳喂養。

圖1 阻斷HBV母嬰傳播臨床管理流程

(3)以治療乙肝為目的而服用抗病毒藥物的孕婦，分娩后應繼續用藥，如果服用TDF治療，因TDF在乳汁中藥物含量很少[25]，嬰兒可以接受母乳喂養。

8 母親產后隨訪

HBV感染母親產后可能出現ALT升高。研究[26]表明，產后24周內，約有28%的HBV感染母親出現肝功異常，孕婦HBV DNA高載量是產后肝功能異常的危險因素。

(1)產后繼續服用抗病毒藥物者，按慢性乙肝患者的隨訪方案進行隨訪，分娩后1年內每3個月復查肝功能、HBV DNA；每6個月復查乙肝血清標志物、甲胎蛋白、上腹部超聲和肝臟瞬時彈性成像檢查。

(2)產后停藥者及未服用抗病毒藥物者，產后6～8周復查肝功能生化學指標和HBV DNA。如果肝功能正常，分娩后每3個月復查肝功能、HBV DNA。如果肝功能異常且符合抗病毒治療指征，應啟動抗病毒治療。

9 嬰兒免疫接種后的血清學檢測

對HBsAg陽性母親的嬰兒，于完成乙肝全程免疫接種1～2個月后，需抽靜脈血檢測HBV血清學標志物，至少包括HBsAg和抗-HBs，建議采用定量檢測方法。如HBsAg陽性，還需進一步檢測HBV DNA水平和肝功能生化學指標，以后每6個月隨訪1次，復查肝功能生化學指標和病毒學指標。

10 嬰兒乙肝免疫接種效果評價

(1)免疫接種成功：嬰兒完成乙肝全程免疫接種1個月后隨訪，如果HBsAg陰性，但抗-HBs陽性(抗-HBs≥10 mIU/ml)，表明免疫接種成功。如果抗-HBs<100 mIU/ml，為低應答；如果抗-HBs≥100 mIU/ml，為中強應答。無論低應答還是中強應答，均無必要再次接種乙肝疫苗。

(2)免疫接種無應答：嬰兒完成乙肝全程免疫接種后血清學檢測結果顯示，HBsAg陰性和抗-HBs<10 mIU/ml。無論抗-HBe及抗-HBc陽性與否，需按0-1-6程序重復免疫接種，仍使用重組酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml。完成重復接種后1個月，再次檢測HBsAg和抗-HBs，了解免疫應答和HBV感染情況。

(3)免疫接種失敗，發生HBV母嬰傳播：嬰兒完成乙肝疫苗全程免疫接種1個月后隨訪，HBsAg陽性，伴或不伴HBeAg陽性。發生HBV母嬰傳播的嬰兒，還需檢測HBV DNA和肝功能，并按慢性HBV感染者進行隨訪。如果出現肝炎活動，應及時進行抗病毒治療，可以選擇干擾素α、恩替卡韋或TDF治療兒童乙肝患者。

待解決的問題：

(1)抗HBV新藥- TAF是否可用于HBV母嬰阻斷：我國已于2018年批準TAF用于治療慢性乙肝。作為TDF的改進版，TAF降低了腎損傷、骨密度降低等不良事件的發生率，目前已被美國肝病學會、歐洲肝病學會及中華醫學會感染病學分會和肝病學分會制定的乙肝防治指南推薦為抗HBV的一線用藥。

既然TAF比TDF安全，是否可以用于妊娠期阻斷HBV母嬰傳播？國內外學者已對這一問題開展了臨床研究，并且發表了初步的研究結果。根據已發表的研究[13-14]結果，TAF阻斷HBV母嬰傳播的效果和安全性良好，有望成為阻斷HBV母嬰傳播的新選擇。未來還需要開展更嚴格的隨機對照研究，為TAF阻斷HBV母嬰傳播提供更高級別的循證醫學證據。

(2)無HBIG的母嬰阻斷方案：感染HBV母親的新生兒出生12小時內接種乙肝疫苗和HBIG是標準的阻斷HBV母嬰傳播的方案，在國內外得到廣泛的應用并取得了很好的阻斷效果。然而，在欠發達的國家和地區，HBIG的可及性很低，在沒有HBIG的情況下，妊娠期抗病毒干預結合嬰兒乙肝疫苗接種的阻斷效果如何，是一個新的有實際意義的科學問題。國內已開展多中心的臨床試驗對這一問題進行研究。

(3)妊娠期服用抗病毒藥物的安全性：已發表的研究表明，妊娠期服用妊娠安全B類抗病毒藥物對胎兒的生長發育無不良影響，未增加嬰兒出生缺陷的發生率，且對嬰兒出生后的骨代謝和生長發育無明顯影響[11-12,27-28]。然而，由于阻斷HBV母嬰傳播是在妊娠晚期啟動抗病毒治療，因此目前的安全性數據大多來源于妊娠晚期服用抗病毒藥物的情況，而妊娠24周之前，特別是妊娠12周之前服藥的安全性數據很少，尤其缺乏在妊娠不同階段抗病毒治療的安全性比較研究。

美國于1989年建立了抗逆轉錄病毒妊娠登記系統(antiretroviral pregnancy registry, APR)，目的是為了發現與妊娠期抗逆轉錄病毒藥物暴露相關的嬰兒畸形。APR是一個國際性、自愿性和前瞻性的隊列研究，現已有24 258名妊娠期暴露于抗病毒藥物孕婦的登記數據[27]。我國孕產婦中HBV感染率約為6.3%[17]，每年約有100萬例感染HBV的孕產婦，妊娠期服用抗病毒藥物的孕婦數量在不斷增加。因此，有必要建立我國的妊娠期抗病毒治療孕婦的登記系統，為基于大數據的抗病毒藥物妊娠安全性研究提供基礎。

(4)母親產后停藥隨訪：已發表的相關指南/共識均推薦為阻斷HBV母嬰傳播而服用抗病毒藥物的母親產后即可停藥，但在臨床實踐中發現有部分妊娠晚期開始抗病毒治療的母親，產后復查HBV DNA低于檢測下限，且HBsAg和/或HBeAg水平顯著下降，提示其可能已并非處于HBV感染的免疫耐受期，因此繼續治療有望取得良好效果。當前尚缺乏對感染HBV母親分娩停藥后長期隨訪的研究。建立母親產后停藥隨訪隊列，觀察病毒學、血清學和生化學指標的變化，可以為優化產后管理提供依據。

《阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播臨床管理流程(2021年)》編寫專家成員名單：

主審：莊輝(北京大學醫學部基礎醫學院病原微生物學系)

主編：侯金林(南方醫科大學深圳醫院肝病科)

編寫專家(按姓氏拼音排序)：

陳仲丹(世界衛生組織駐華代表處)、崔富強(北京大學公共衛生學院)、丁洋(中國醫科大學盛京醫院感染病科)、竇曉光(中國醫科大學盛京醫院感染病科)、高云飛(南方醫科大學南方醫院增城分院婦產科)、韓國榮(南京中醫藥大學附屬南京醫院，南京市第二醫院婦產科)、侯金林(南方醫科大學南方醫院感染內科)、賈繼東(首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心)、李杰(北京大學醫學部基礎醫學院病原微生物學系)、李增德(中國肝炎防治基金會)、劉映霞(深圳市第三人民醫院感染科)、劉志華(南方醫科大學深圳醫院肝病科)、毛青(陸軍軍醫大學西南醫院全軍感染病研究所)、王愛玲(中國疾病預防控制中心婦幼保健中心)、王維(深圳市寶安區婦幼保健院預防保健科)、魏來(清華大學附屬北京清華長庚醫院肝膽胰病中心)、夏建紅(廣東省婦幼保健院保健部)、謝青(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科)、楊希忠(中國肝炎防治基金會)、尹雪如(南方醫科大學南方醫院感染內科)、張華(首都醫科大學附屬北京佑安醫院婦產科)、張繚云(山西醫科大學第一醫院感染病科)、張文宏(復旦大學附屬華山醫院感染科)、莊輝(北京大學醫學部基礎醫學院病原微生物學系)