原發性肝癌二級預防共識(2021年版)

中華醫學會肝病學分會

為了規范原發性肝癌危險人群的有效預防、早期篩查及診斷，中華醫學會肝病學分會組織國內有關專家，依據國內外原發性肝癌的病因學、發病機制、診斷技術、預防及治療研究進展，尤其是適應中國國情的研究成果，制定《原發性肝癌二級預防共識(2021年版)》。本共識主要包括我國慢性肝病人群原發性肝癌的危險因素、監測與篩查、早期診斷及預防等。

原發性肝癌是目前我國常見惡性腫瘤及腫瘤致死病因，主要包括肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)和HCC-ICC混合型3種不同病理學類型。三者在發病機制、生物學行為、組織學形態、治療方法以及預后等方面差異較大，其中HCC占85%～ 90%。本共識中“原發性肝癌”僅指HCC。

HCC預防的目的是識別和消除促進慢性肝病發生發展的危險因素。本共識采用如下分級概念：一級預防是防止可導致HCC發生的危險因素對普通人群初始危害的措施；二級預防是針對患有慢性肝病人群，控制相關病因和危險因素并根據危險分層篩查及監測，以減少或延緩HCC發生的措施；三級預防是對已發生HCC的患者行根治性治療后，進一步采取減少HCC復發、降低病死率和提高總體生存率的措施(圖1)。

圖1 HCC的三級預防目標人群及措施

中華預防醫學會腫瘤預防與控制專業委員會、慢病預防與控制分會、健康傳播分會聯合制定了《中國肝癌一級預防專家共識(2018)》[1]；國家衛生健康委員會頒布了《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[2]；中國臨床腫瘤學會制定了《CSCO原發性肝癌診療指南(2018.V1)》[3]；中華預防醫學會肝膽胰疾病預防與控制專業委員會、中國研究型醫院學會肝病專業委員會、中華醫學會肝病學分會等發布了《原發性肝癌的分層篩查與監測指南(2020版)》[4]。隨著基礎及臨床研究的進步，診斷技術的不斷發展，原發性肝癌二級預防共識的制定將填補我國空白，為肝癌的防控提供重要依據。

本共識旨在幫助醫師在HCC的預防、篩查及早期診斷中做出合理決策，但不是強制性標準，也不可能包括或解決慢性肝病人群HCC篩查和診治中的所有問題。因此，臨床醫師在面對具體患者時，應根據最新的循證醫學證據、自己的專業知識、臨床經驗及可利用的醫療資源，制訂全面合理的慢性肝病管理與HCC監測方案。我們將根據國內外有關進展情況，繼續對本共識進行不斷修訂和完善。本共識中的證據等級依據GRADE分級分為A、B、C 3個級別，推薦等級分為1級和2級(表1)。

表1 推薦意見的證據等級和推薦強度等級

1 術語

原發性肝癌：簡稱肝癌，指原發于肝細胞或肝內膽管上皮細胞的惡性腫瘤，主要包括HCC、ICC和HCC-ICC混合型3種不同病理學類型。本共識主要指HCC，其發病與肝炎病毒、肝硬化及飲食中黃曲霉毒素等有關。

危險因素：引起疾病發生或促使其發生概率增加的因素，包括病毒感染、個人行為、生活方式、環境和遺傳等多方面因素，包括HBV感染、HCV感染、酒精攝入、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)/代謝相關性脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)、自身免疫性肝病及遺傳代謝性肝病、或伴發2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)及黃曲霉毒素暴露等。

癌前病變：指具有癌變潛能的良性病變。HCC的癌前病變是指在慢性肝病背景下，因肝內組織結構和細胞形態的異型性，形成具有潛在惡變風險的異型增生結節(dysplastic nodules，DN)，包括低度異型增生結節(low-grade dysplastic nodules，LGDN)和高度異型增生結節(high-grade dysplastic nodules，HGDN)，兩者的惡變風險依次增加。

早期HCC：單個癌結節直徑≤5 cm或2～3個癌結節最大結節直徑≤3 cm的HCC，無血管侵犯及肝外轉移，可以獲得根治性治療。巴塞羅那肝癌臨床分期(Barcelona clinic liver cancer staging system，BCLC)0～A期；中國肝癌臨床分期(China liver cancer staging，CNLC)1a～1b期。

肝膽特異性MRI對比劑：可被肝細胞快速攝取及轉運至細胞外，通過縮短組織氫原子的縱向弛豫時間(T1)，在相對較短時間窗內進行肝臟血管成像、膽管成像，檢出與定性診斷肝臟局灶性病變、評價肝功能。新型肝膽特異性MRI對比劑包括釓塞酸二鈉(gadolinium-ethoxybenzyl-diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)和釓鋇葡胺(Gadobenate dimeglumin，Gd-BOPTA)。

HCC常規篩查：根據慢性肝病HCC危險分層，采用常規腹部超聲及血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)或聯合AFP異質體3(lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP，AFP-L3)、異常凝血酶原(des-gamma-carboxy prothrombin，DCP / protein induced by vitamin K absence or antagonist Ⅱ，PIVKA-Ⅱ)等篩查與監測HCC發生的方法。

HCC加強篩查：根據慢性肝病HCC危險分層及常規篩查發現，采用肝CT及MRI平掃和多期相動態增強成像篩查與監測HCC發生的方法。

2 流行病學

世界衛生組織國際癌癥研究署2020年12月發布了全球最新癌癥負擔數據(Globocan 2020)[5]，原發性肝癌發病率居惡性腫瘤第6位，新增90.6萬例；死亡率居第3位，共計83萬例，年齡標化后發病率(age-standardized incidence rate，ASIR)分別為男性14.1/10萬、女性5.2/10萬，總體死亡率為8.7/10萬。亞洲新增65.7萬例，死亡60.9萬例，分別占全球72.5%和73.3%。我國2020年原發性肝癌發病率居惡性腫瘤第5位，新增41萬例，其中男性30.3萬例，ASIR分別為男性27.6/10萬、女性9.0/10萬；死亡率居第2位，死亡39.1萬例，死亡率為17.2/10萬。近5年全球原發性肝癌平均年發病例數為99.5萬例，亞洲73.2萬例，占全球73.6%，中國42.3萬例，占全球42.5%。

全球HCC發病平均年齡存在地區差異，亞洲和非洲國家發病年齡多為30～60歲，HCC- BRIDGE研究[6]分析14個國家18 031例HCC患者中日本、歐洲和北美平均發病年齡分別為69、65和62歲，中國、韓國平均發病年齡為52和59歲。我國一項納入2016年—2018年14 891例HCC的研究[7]，≤39歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲和≥70歲患者比例依次為2.89%、14.59%、29.47%、35.26%和17.79%；男女患病比例為76.01%和23.99%。盡管近年我國HCC人口標準化發病率和死亡率呈現下降趨勢，但由于人口基數大、老齡化等因素，HCC疾病負擔仍較為嚴重。

HCC的二級預防旨在早期發現、早期診斷，提高根治率及長期生存率。日本及中國臺灣實施乙型肝炎、丙型肝炎人群肝癌篩查計劃，在確診的HCC患者中早期(BCLC分期0～A期)分別為60%～73%和70%，中晚期(BCLC分期C～D期)分別為13%和18%[6,8]。中國大陸地區，BCLC分期為0期、A期、B期、C期和D期的HCC診斷構成比依次為3%、30%、9%、55%和2%，總體生存期23個月，5年生存率僅為11.7%～14.1%[6,9]，亟需實施規范化二級預防措施。

3 HCC的病因及危險因素

各種原因導致的肝硬化是HCC發生的主要危險因素。我國HCC病因構成以慢性HBV感染為主，約占86%[10]；其他病因包括慢性HCV感染，長期過量飲酒所致酒精性肝病(alcohol-related liver disease，ALD)、NAFLD及伴發T2DM、長期食用黃曲霉毒素污染的食品等。

3.1 肝硬化 我國約有700萬人(0.51%)患有肝硬化[11]，其HCC的年發病率為1%～8%。不同病因肝硬化HCC 5年累積發病率依次為HCV感染30%、HBV感染15%～17%、酒精性肝硬化8%、原發性膽汁淤積性肝硬化為4%[12]。據世界衛生組織[13]估計，2015年全球有39.9萬人死于HCV感染引起的肝硬化或HCC。我國肝硬化和HCC患者中，由HBV所致者分別為77%和86%[10]。接受抗病毒藥物治療的HBV相關肝硬化患者HCC年發病率仍達1.5%～2.5%[14]。HBV/HCV合并感染所致肝硬化HCC發生風險為HBV相關肝硬化的1.92～2.04倍。歐洲酒精性肝硬化HCC年發病率達2.9%[15]，高齡、男性、高基線AFP和膽紅素水平為酒精性肝硬化患者HCC發生的獨立危險因素[16]。非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)相關肝硬化7年HCC累積發病率為2.4%[17]。自身免疫性肝炎肝硬化8年HCC累積發病率為0.5%[18]、Wilson病肝硬化HCC年發病率為0.14%[19]。一項2079例多病因肝硬化隊列[20]隨訪10年，NASH相關肝硬化和自身免疫性肝硬化患者10年累積HCC發病率分別為16.3%和4.6%。

3.2 慢性HBV感染 據世界衛生組織[21]報道，全球約有2.57億慢性HBV感染者。目前我國普通人群血清HBsAg陽性率為5%～6%，慢性HBV感染者約7000萬例，其中慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者約2000萬～3000萬例，HBV感染者發生HCC風險為非感染者的15～20倍。HBV DNA高水平復制[22]、HBV基因型(C>B)與HCC發生有關[23]。年齡>40歲、男性、亞裔、有HCC家族史等為HCC發生的高危因素，對比40歲以下人群，40～49歲風險增加3.6倍，50～59歲增加5.1倍，≥60歲增加8.3倍，男女風險比約為3∶1，有2個以上家族成員發生HCC者風險增加5.6倍[8,24-25]。亞洲不同地區HBV感染者發生HCC風險為無感染者10～65倍[26]。15%～40%CHB會進展為肝硬化和HCC[27]。東亞地區成人HBV免疫耐受期、CHB、乙型肝炎肝硬化患者HCC的5年累積發病率依次為1%、3%和17%[28]。

3.3 慢性HCV感染 HCV感染呈世界性流行，全球慢性HCV感染者7100萬人，我國約有1000萬人(0.72%)[29]。慢性HCV感染者HCC發生風險為非感染者5～20倍[20,30]，HCC發病率隨著HCV相關肝纖維化的進展呈遞增趨勢，肝纖維化1～4期HCC年發病率依次為0.5%、2.0%、5.3%和7.9%[31]。基因1b型HCV感染者HCC發病風險為其他基因型HCV感染者的1.78倍[32]。

3.4 ALD 我國ALD患病率中位數為4.5%(2.3%～6.1%)，約6200萬例[33]。大量飲酒者HCC發生風險為非飲酒者的2.07倍，少量飲酒者HCC發生風險亦較非飲酒者增加[15，34]。戒酒可使HCC發生風險每年降低6%～7%，酒精所致HCC風險需經約23年清除期才能達到與非飲酒者相同[35]。每天飲酒含乙醇量25 g、50 g、100 g者較不飲酒者HCC風險依次增加1.19、1.40、1.81倍[36]。HBV或HCV感染者飲酒含乙醇量超過80 g/d，HCC風險增加53.9倍；飲酒含乙醇量超過80 g/d的糖尿病患者HCC風險增加9.9倍[37]。

3.5 NAFLD、代謝綜合征及肥胖 NAFLD已成為全球流行率最高的慢性肝病，鑒于其與超重或肥胖、糖脂代謝紊亂關系密切，國際專家小組建議更名為MAFLD，亞太肝病學會已制定相關臨床實踐指南[38]。我國普通人群患病率為15% (6.3%～27.0%)，即1.73億～3.38億例[29]。NAFLD相關HCC發病率為0.44/1000人年[39]。合并肥胖、T2DM、高血壓病、血脂異常時，HCC發生風險增加8.1倍[40]。慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)伴肥胖者(身體質量指數≥30 kg/m2)HCC風險為非肥胖者的4.13倍，伴T2DM者風險增加3.52倍；CHB伴T2DM者HCC風險為非糖尿病患者的2.27倍，HBV/HCV合并感染伴有肥胖及T2DM，HCC發生風險上升100倍以上[41]。

3.6 致癌物暴露 黃曲霉和寄生曲霉產生的次代謝產物黃曲霉毒素B1有強致癌作用。黃曲霉毒素高暴露地區通常也為HBV流行區域，HBV和黃曲霉毒素同時暴露人群HCC風險增加73倍[42]。

3.7 癌前病變 HCC的癌前病變常發生在慢性肝病基礎上，多見于肝硬化患者。日本學者[43]報告，肝硬化增生結節、LGDN及HGDN(稱為癌前病變)1、3、5年HCC累積發病率分別為3.3%、9.7%和12.4%，2.6%、30.2%和36.6%及46.2%、61.5%和80.8%，LGND、HGND患者HCC的年發病率分別約為10%、20%。

推薦意見1：任何病因所致肝硬化都有發生HCC的風險，乙型肝炎肝硬化是我國HCC的主要病因，是篩查的重點監測人群(A1)。

推薦意見2：多種病因或危險因素疊加(如慢性HBV或HCV感染合并ALD、NAFLD，合并T2DM或代謝綜合癥等)可顯著增加HCC發生風險，此類人群應密切監測HCC的發生(B1)。

推薦意見3：經影像學證實的癌前病變[LGND及HGND，LI-RADS(肝臟影像報告和數據管理系統)4級]為HCC發生的極高風險人群，應嚴密監測結節增長及性質變化(B1)。

4 HCC的危險人群

HCC的發生發展與持續肝臟炎癥、修復與纖維組織增生以及肝細胞異常增生有關。目前歐美各國關于肝癌診治指南中，對HCC高危人群的定義存在差異，本共識結合我國HCC發病原因、流行病學特征及循證醫學證據，按HCC發生的風險等級，將危險人群進行了分層，據此建立相應的監測方案。

(1)低危人群:年齡<30歲，各種原因所致慢性肝病的早期及穩定期，無明顯肝臟炎癥和纖維化，包括慢性非活動性HBsAg攜帶者、乙型肝炎免疫控制期、單純性脂肪肝，及Gilbert綜合征、Dubin-Johnson綜合征、良性復發性肝內膽汁淤積等良性遺傳代謝性肝病患者。

(2)中危人群:年齡>30歲的CHB患者(無肝癌家族史，無長期酗酒、吸煙、明確接觸致癌毒物史、無合并糖尿病或肥胖者)，CHC、ALD、NASH、自身免疫性肝病或Wilson病等慢性肝病活動期的患者。

(3)高危人群:具有下列任何1項。①各種原因所致的肝硬化，包括HBV感染、HCV感染、ALD、NAFLD、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病、Wilson病等疾病導致的肝硬化患者；②年齡≥30歲的CHB患者有肝癌家族史，或長期酗酒、吸煙、明確接觸致癌毒物史、合并糖尿病或肥胖。

(4)極高危人群:高危人群伴有下列1項或多項。①超聲等影像學檢查發現肝內疑似癌前病變或非典型占位性病變；②血清AFP≥20 ng/ml，伴或不伴DCP≥40 mAU/ml及/或AFP-L3≥15%；③影像學或肝組織病理學證實的肝臟異型增生結節。

除此之外，為準確預測慢性肝病患者HCC發生風險，已有多種多參數模型建立及應用研究，包括預測不同病因肝硬化HCC發生風險的THRI(多倫多HCC風險指數，Toronto HCC risk index)[20]、HBV相關AGED、REACH-B及抗病毒治療后風險預測的PAGE-B、SAGE-B、CAMD模型，預測HCV、ALD或NAFLD相關肝硬化HCC風險模型(計算網址：www.hccrisk.com)[44-48]，適于多病因HCC風險分析aMAP模型等，可進一步依據患者人群進行分層管理，以提高HCC早期篩查及診斷率，建議參照《原發性肝癌的分層篩查與監測指南(2020)》[4]。

5 原發性肝癌的二級預防措施

5.1 早期篩查與診斷 根據HCC血清標志物水平、影像學檢查綜合評估與監測HCC發生及分期，必要時肝穿刺活組織學檢查確定結節性質、分化程度、基因表達情況等。

5.1.1 血清標志物

5.1.1.1 AFP AFP 于1964年在肝癌血清中被檢出，常規應用于HCC篩查和臨床診斷，診斷各期HCC靈敏度58.6%～77.5%，特異度80%～97.4%，診斷早期HCC的靈敏度為45.3%～62%，特異度為87%～93%[49-51]。但隨著醫學影像學的快速發展，小肝癌診斷比例不斷增加，AFP的靈敏度逐步下降，30%～40%HCC患者AFP持續在正常或較低水平。2011年美國肝病學會HCC診療指南[52]不再將AFP作為HCC的篩查指標。由于我國HCC病因多為乙型肝炎，AFP作為HCC早期篩查手段仍有重要意義。對血清AFP正常或輕度升高的HCC高危人群，需動態觀察并結合肝生化學、影像學及肝穿刺活組織學檢查結果綜合評估。

5.1.1.2 DCP/PIVKA-Ⅱ DCP/PIVKA-Ⅱ是肝臟合成的無凝血活性的異常凝血酶原。1984年Liebman等首先發現HCC患者血清DCP明顯升高，提出其可能是診斷HCC的新型腫瘤標志物。近年研究[49]報道，PIVKA-Ⅱ≥40 mAU/ml診斷早期HCC的靈敏度和特異度分別為64%和89%，準確度為86.3%。

5.1.1.3 AFP-L3 AFP-L3是主要來源于肝癌細胞的一種糖蛋白，不受AFP水平影響。2005年，美國食品藥品監督管理局批準AFP-L3作為HCC篩查指標，AFP-L3≥10%為診斷HCC界值。研究[53-54]報道，34.3% AFP正常HCC患者確診1年前即可出現AFP-L3異常。薈萃分析[55]顯示，AFP-L3診斷HCC的靈敏度和特異度分別為48.3%(45.9%～50.7%)和92.9%(91.6%～94.0%)。聯合檢測AFP及AFP-L3可提高早期HCC的診斷率。

5.1.1.4 其他標志物 糖類抗原199與AFP、癌胚抗原聯合檢測可提高HCC診斷率[56]。此外，有多種處于探索階段的新型血清學分子標志物，如磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、高爾基體蛋白73、α-L-巖藻糖苷酶、骨橋蛋白、微小 RNA、循環腫瘤細胞、循環腫瘤DNA、外泌體及循環腫瘤DNA甲基化等，在診斷HCC上有其特定的優勢，但也存在一定的局限性，單獨檢測上述一種標志物尚不能達到理想的診斷目標，不同標志物的聯合檢測可能是提高HCC早期檢出率的有效措施，但尚需進一步研究。

推薦意見4：AFP仍為篩查早期HCC的首選血清學指標(A1)，與PIVKA-Ⅱ和AFP-L3聯合檢測，可提高早期HCC的診斷率(B2)。

推薦意見5：血清AFP陰性或輕度升高者，在動態觀察的基礎上聯合檢測PIVKA-Ⅱ和AFP-L3等可以提高HCC早期診斷率(B2)。

5.1.2 影像學檢查

影像學檢查是HCC篩查和診斷的重要手段。常用影像學檢查方法包括腹部常規超聲、超聲造影(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)、CT、MRI、數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)、正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography，PET)及PET/CT等。不同影像學方法對于評估肝臟局灶性病變具有各自的優劣勢(圖2)。CT和MRI常用于超聲初篩異常時的確診檢查。

5.1.2.1 腹部常規超聲 腹部超聲檢查易于開展、操作簡便、無創、可反復多次使用，是最常用的HCC篩查和檢測手段，對直徑>2 cm的肝臟占位性病變靈敏度較高，其靈敏度隨腫瘤體積增大而增加。超聲對臨床各期HCC的診斷總體靈敏度約為84%，但對早期 HCC 的靈敏度為32%～63%，特異度為91%～95%，聯合AFP后靈敏度可增至70%[57-60]。

5.1.2.2 肝臟CEUS CEUS典型表現為“快進快出”，動脈相均勻或不均勻增強，門脈相和延遲相為低回聲甚至無回聲。Gaiani等[61]報道，CEUS 的HCC診斷率約為 91.3%。另有學者[62]報道，CEUS診斷HCC的靈敏度、特異度和準確度分別為95.3%、100%和98.1%，診斷早期HCC的靈敏度為80%～94%，特異度為82%～98%，診斷小肝癌(≤2 cm)靈敏度為63%～70%，特異度為89%～93%[63-64]。

5.1.2.3 肝臟CT CT平掃可發現直徑>1 cm實性腫瘤。HCC典型CT 征象：平掃較正常肝臟密度低，動脈期明顯強化呈高密度，隨造影劑流出密度快速降低，門靜脈期和/或平衡期腫瘤強化低于肝實質，即“快速流入、快速洗出”特征[65-66]。增強CT診斷HCC靈敏度為66%～79%，特異度90%～94%[67-68]。

圖2 肝臟再生結節、異型增生結節及HCC的影像學特征示意圖

5.1.2.4 肝臟MRI MRI軟組織對比分辨率高，多參數、多方位、多序列成像，對肝臟結節診斷和鑒別診斷的靈敏度和準確度均高于CT。常規細胞外液造影劑增強MRI診斷早期HCC的靈敏度為84%～90%，特異度為83%～94%[67-69]。HCCMRI典型表現：長Tl長T2信號，動態增強掃描可見動脈期明顯強化或不均勻強化，門脈期和/或延遲期造影劑迅速廓清呈等信號或低信號，部分患者可見腫瘤周邊假包膜影像，擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)序列為高信號病灶[70-71]。肝細胞特異性對比劑增強MRI可提高HCC早期診斷率，Gd-EOB-DTPA和Gd-BOPTA肝細胞攝取率分別為50%和5%，肝膽特異期因腫瘤不攝取對比劑呈現低信號腫塊，顯影時間分別為20～40 min和40～120 min，Gd-EOB-DTPA應用比較廣泛[72-73]。

Gd-EOB-DTPA增強MRI 診斷小肝癌(≤2 cm)的靈敏度和特異度分別為90%～96%和87%～96.6%[67,74]，并可發現直徑≤1.0 cm肝癌，靈敏度69%～83%，特異度46%～93%[75-76]，結合DWI可鑒別肝硬化結節、LGDN、HGDN和早期HCC。當肝臟CT 發現動脈期富血供病灶，而門脈期及延遲期廓清不顯著、非典型HCC 時，Gd-EOB-DTPA 增強MRI 能夠幫助進行定性診斷[76]。Renzulli等[75]報道，Gd-EOB-DTPA增強MRI診斷早期HCC的靈敏度、特異度和準確度分別為96%、91.8%和93.9%，診斷HGDN的靈敏度、特異度和準確度分別為94.7%、99.3%和97%。

5.1.2.5 PET及PET/CT PET/CT同時獲得PET功能代謝圖像和CT解剖圖像，優勢互補，能更準確地對病灶定位與定性。但由于肝臟本身代謝活躍，PET/CT診斷肝癌靈敏度僅55%[77]，不推薦作為HCC篩查及早期診斷的方法，可用于評估淋巴結轉移及遠處器官轉移的情況。

5.1.2.6 DSA DSA對肝內小腫瘤的診斷與鑒別診斷有意義，可顯示肝腫瘤染色及血管情況，明確腫瘤數目、大小及血供情況，為肝腫瘤與重要血管解剖關系、血管解剖變異、門靜脈浸潤提供準確而客觀的信息[78]。

5.1.3 肝穿刺活組織學檢查 肝穿刺活組織學檢查適用于缺乏典型影像學特征的肝內結節，有助于明確病灶性質、鑒別局灶增生性結節等良性增生性病變與早期HCC，并可明確其分子表型[79]，指導治療和判斷預后。

5.2 肝硬度及儲備功能評估 HCC風險因素評估是早期發現和預測疾病發生發展的重要措施，疾病進展程度、肝儲備功能、有無合并其他疾病、免疫狀態等均與HCC的發生有關，每3～6個月監測血常規、肝生化指標、血脂及血糖水平、凝血功能及肝纖維化進展情況。肝儲備功能反映肝損傷程度，MELD≥10分的患者超聲診斷早期肝癌的靈敏度為60%，低積分者僅為18.8%[58]。肝瞬時彈性成像所檢測肝硬度值(liver stiffness measurement，LSM)、FIB-4指數有助于預測HCC發生風險。韓國研究[80]報道，慢性HBV感染者LSM介于8.1～13 kPa、13.1～18 kPa、18.1～23 kPa和>23 kPa發生HCC風險依次增加3.07、4.68、5.55和6.60倍。中國臺灣HCV感染者中，LSM<12.0 kPa、12.0～24.0 kPa及>24.0 kPa患者HCC的5年累積發病率依次為0.9%、9.5%和45.1%[81]。NAFLD患者FIB-4為1.30～2.67(中度肝纖維化)和>2.67(重度肝纖維化/肝硬化)較FIB-4<1.3(無明顯纖維化)患者發生HCC風險依次增加3.74和25.2倍[82]。因此，準確評價肝纖維化程度對預測HCC發生風險有一定臨床價值。

推薦意見6：常規腹部超聲檢查是HCC危險人群監測的主要影像學手段，可發現>2 cm的腫瘤及結節；CEUS可輔助鑒別腫瘤性質(A1)。

推薦意見7：肝臟CT平掃及增強為早期發現、早期診斷HCC的重要影像學方法之一，可用于直徑>1 cm結節的鑒別診斷及監測(A1)。

推薦意見8：多模式MRI(平掃、DWI及增強)是診斷HCC最敏感的影像學方法，可發現直徑≤1 cm腫瘤，用于結節性肝硬化的HCC篩查、鑒別超聲發現的可疑結節性質。肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA增強MRI可提高直徑≤1 cm HCC的檢出率，對于鑒別良性增生結節、癌前病變和早期HCC具有重要臨床應用價值(A1)。

推薦意見9：肝儲備功能及肝硬度準確評估對預測慢性肝病HCC發生風險有一定參考價值(C2)。

5.3 肝癌篩查與監測 隨著慢性肝病患者年齡增長，HCC發生風險逐漸增大，2007年—2017年全球腫瘤年報顯示，中國大陸為增幅最大地區之一，年均增長超過2%。規范篩查與監測是早期發現、早期診斷及根治HCC的關鍵。我國學者[83]早在1997年報道，慢性HBV感染等慢性肝病8109例，每6個月采用腹部超聲及血清AFP篩查，所發現的HCC中76.8%為早期，其中70.6%行根治性手術，1、2年生存率分別為88.1%和77.5%；非篩查組所診斷HCC均為晚期，生存期均≤1年。上海復旦大學中山醫院肝癌研究中心[84]的18 816例CHB患者采用上述方法篩查，每6個月1次，隨訪5年，研究結束時僅60%患者完成篩查方案，篩查組87例HCC患者1、2和5年生存率依次為65.9%、52.6%和46.4%，對照組分別為31.2%、7.2%和無生存；肝癌相關死亡率分別為83.2/10萬和131.5/10萬，死亡風險為 0.63∶1。日本慢性肝病高危人群(肝硬化)每3～4個月采用超聲、AFP、AFP-L3及PIVKA-Ⅱ聯合篩查173 378例，極高危人群每6～12個月采用Gd-EOB-DTPA增強MRI或多層螺旋CT 加強篩查，早期HCC診斷率達62%，5年生存率42.7%[85]。

美國放射學院2018年提出一個規范肝臟影像圖像采集、解釋、報告及數據收集的綜合管理系統——LI-RADS[86]，適用于成年人CHB及肝硬化患者的HCC篩查、監測及診斷，LR-1為肯定的良性結節，LR-2為直徑<20 mm實性結節且無HCC征象，LR-3中度可能為惡性腫瘤，LR-4可能為HCC，LR-5確診HCC，LR-M可能或肯定為惡性腫瘤或非典型HCC。監測2年肝臟結節分級穩定者多為良性病變。

依據慢性肝病患者HCC危險分層，建議常規篩查采用腹部超聲及血清AFP，低危人群每年1次，中危人群每6個月1次；高危人群常規篩查每3～6個月1次，多模式MRI或CT加強篩查每6～12個月1次；極高危人群常規篩查每3個月1次，加強篩查每6個月1次。腹部超聲發現肝內≤1 cm結節，每3個月復查1次，結節增長>1 cm或伴AFP>20 ng/ml，應啟動肝癌加強篩查流程，優選Gd-EOB-DTPA增強MRI。如影像學檢查難以確定結節性質，考慮診斷性肝穿刺活組織學檢查(圖3)。

推薦意見10：腹部超聲聯合AFP為慢性肝病患者HCC常規篩查方法，多模式肝臟MRI和/或CT為加強篩查方法。低危人群每年1次常規篩查，中危人群每6個月1次常規篩查(C1)；高危人群每3～6個月1次常規篩查(A1)，每6～12個月1次加強篩查(B2)；極高危人群每3個月常規篩查1次，每6個月加強篩查1次(B1)。

推薦意見11：監測過程中腹部超聲發現<1 cm 結節，3個月復查1次，結節增長或結節>1 cm且AFP > 20 ng/ml應啟動肝癌加強篩查流程。影像學檢查不能確定結節性質者，可考慮在影像引導下行診斷性肝穿刺活組織學檢查(C1)。

5.4 肝癌相關疾病治療與干預

5.4.1 病因治療

5.4.1.1 慢性HBV、HCV感染的抗病毒治療 核苷(酸)類似物(NAs)和聚乙二醇干擾素-α(PEG-IFNα)是慢性HBV感染抗病毒治療的兩大類藥物。慢性HBV感染患者接受IFNα治療后HCC發生風險顯著降低(相對風險比=0.66)，在肝硬化患者中效果更為顯著(相對風險比=0.53)[87]。臺灣臨床隊列研究[88]結果提示，NAs治療可以降低慢性HBV感染者HCC發生風險(風險比=0.37)。經抗病毒治療后即使HBsAg消失，年齡>50歲、男性和肝硬化仍是發生HCC的高危因素[89]。慢性HBV感染的抗病毒治療參照中華醫學會感染病學分會及肝病學分會《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[90]。

CHC抗病毒治療已進入以索磷布韋、維帕他韋為代表的泛基因型直接作用抗病毒藥物(direct-acting antiviral，DAA)時代。DAA治療可以降低慢性HCV感染者HCC發生風險(校正風險比=0.66)[91]。丙型肝炎肝硬化患者經過DAA治療獲得持續病毒學應答(sustained virological response，SVR)，HCC發生率仍顯著高于獲得SVR的非肝硬化患者(風險比=4.73)，DAA治療獲得SVR的肝硬化人群HCC年發病率仍>1.5%[92-94]。因此，丙型肝炎肝硬化患者DAA治療獲得SVR后仍需監測HCC發生。慢性HCV感染的抗病毒治療參照中華醫學會肝病學分會及感染病學分會《丙型肝炎防治指南(2019年版)》[95]。

注：ASH，酒精性肝炎；AIH，自身免疫性肝炎；PBC，原發性膽汁性膽管炎。

5.4.1.2 ALD 戒酒是ALD最主要和最基本的治療措施[96]。戒酒可減輕肝組織學損傷、延緩纖維化進程、提高ALD患者生存率。ALD患者戒酒后HCC風險每年下降6%～7%[35]。 ALD治療參照中華醫學會肝病學分會《酒精性肝病防治指南(2018更新版)》[97]。

5.4.1.3 NAFLD 至今尚無有效藥物可推薦用于NAFLD患者HCC的預防。依據中華醫學會肝病學分會《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年版)》， NAFLD患者通過改變不良生活方式、增加有氧運動等措施控制體質量、減少腰圍，糾正脂質代謝紊亂，減輕肝臟炎癥及纖維化，可降低HCC發生風險[98-100]。

5.4.1.4 糖尿病 慢性肝病合并T2DM患者，采取個體化生活方式干預及降糖藥物治療，嚴格控制血糖水平。T2DM治療參考《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[101]。研究[102]表明，二甲雙胍可顯著降低慢性肝病合并糖尿病患者HCC的發病風險(比值比=0.16)。

5.4.1.5 改善生活環境 降低居民黃曲霉毒素的暴露水平可顯著降低全人口HCC發病率和死亡率。黃曲霉毒素已暴露人群，吡噻硫酮和葉綠酸都具有保護作用[103-104]。

5.4.2 抗炎和抗纖維化治療 根據不同病因肝臟炎癥的特點和藥物功能選擇抗炎保肝藥物，可減少疾病進展[105]。復方861沖劑、益氣活血方、扶正化瘀膠囊、安絡化纖丸、復方鱉甲軟肝片等中藥復方在臨床應用中具有一定的抗肝纖維化作用[106-110]，但在減少HCC風險方面尚需開展更多臨床研究。

推薦意見12：CHB患者采用NAs或PEG-IFNα抗病毒治療，CHC患者采用DAA治療并獲得SVR，可降低HCC風險，但不能完全消除，尤其對于已進入肝硬化階段患者，獲得病毒學應答后仍需按篩查流程監測HCC的發生(A1)。

推薦意見13：戒酒可降低ALD患者HCC風險(A1)。

推薦意見14：NAFLD患者應通過改變不良生活方式、增加有氧運動等措施控制體質量和防治代謝紊亂以降低HCC風險(B1)。

推薦意見15：慢性肝病合并T2DM增加HCC風險，應嚴格監測及控制血糖水平(B1)。

6 尚待研究和解決的臨床問題

(1)篩查與診斷早期HCC的高靈敏度和特異度血清學標志物；

(2)丙型肝炎肝硬化患者DAA治療后HCC發生風險；

(3)抗病毒聯合中/西藥抗纖維化治療慢性病毒性肝炎預防HCC的多中心臨床研究；

(4)復方中藥治療非病毒性肝病相關肝硬化降低HCC風險的臨床研究；

(5)抗病毒與免疫調節藥物聯合治療降低乙型和丙型肝炎相關HCC風險研究；

(6)CHB、CHC合并NAFLD、ALD的HCC累積發病率；

(7)消除代謝相關脂肪性肝病病因對HCC發生率的影響；

(8)實施肝癌篩查計劃的衛生經濟學評價。

執筆專家(按撰寫內容排序)：

南月敏 高沿航 王榮琦 李文剛 趙素賢 楊 明

編寫與討論專家(按姓氏拼音排序)：

丁惠國 段鐘平 范建高 房勤茂 高沿航 胡 鵬 賈繼東

李文剛 劉景豐 南月敏 牛俊奇 尚 佳 王榮琦 魏 來

謝傳淼 謝 雯 徐小元 楊 明 于巖巖 張玉果 趙素賢

趙衛峰 周 儉 莊 輝

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

志謝：中華醫學會肝病學分會及肝癌學組全體專家對本共識的支持與建議。