急性戊型肝炎嚴重黃疸患者的臨床特征及危險因素分析

劉 玉， 梅 雪， 張宇一， 鄒 穎， 張正國， 郭紅英， 袁 偉， 王介非， 錢志平

上海市(復旦大學附屬)公共衛生臨床中心， 上海 201508

全世界每年發生約2000萬例HEV感染，造成約330萬戊型肝炎病例，7萬人死亡[1-4]。在戊型肝炎高流行國家，約一半以上急性肝炎病例系感染HEV引發[5]。我國流行病學調查顯示急性戊型肝炎(acute hepatitis E，AHE)發病率整體呈現逐年升高趨勢。法國學者[6]研究顯示AHE住院患者中約43%出現黃疸。盧鋒等[7]研究顯示363例戊型肝炎患者黃疸型病例占95.3%。高黃疸與不良預后密切相關。因此，伴嚴重黃疸的AHE患者的臨床特征值得進一步探討研究。基于上述背景，本研究通過回顧性分析上海市公共衛生臨床中心收治的戊型肝炎患者的臨床特征，全面了解AHE伴嚴重黃疸患者的危險因素，旨在指導高危患者識別，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究回顧性收集了2018 年1月1日—2020年3月26日上海市公共衛生臨床中心收治的179例AHE患者的臨床資料，包括年齡、性別、癥狀、有無基礎肝病、臨床預后及相關檢測指標等。納入標準：(1)戊型肝炎的診斷符合2008年衛生部頒布的《戊型病毒性肝炎診斷標準(WS-2008)》[8]，具有肝炎的癥狀，血清 ALT≥2 倍正常值上限；(2)戊型肝炎相關肝衰竭診斷符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[9]；(3)合并基礎肝病是指在戊型肝炎感染的基礎上有明確肝硬化、酒精性肝病、血吸蟲性肝病、慢性HBV感染、慢性HCV感染、自身免疫性肝病等其他病因的肝病。

1.2 分組和臨床資料收集 根據是否伴發嚴重黃疸分為AHE伴輕度黃疸(AHE-M)組和AHE伴嚴重黃疸(AHE-S)組，AHE患者住院期間TBil峰值≤171 μmol/L歸入AHE-M組，TBil> 171 μmol/L歸入AHE-S組[10]。收集兩組患者臨床資料及實驗室指標。

2 結果

2.1 臨床資料 納入的179例患者中，AHE-M組78例，AHE-S組101例，兩組的年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、合并基礎肝病、合并其他慢性基礎疾病(高血壓、糖尿病)、發熱癥狀、發病至入院時間均無顯著差異(P值均>0.05)。相較于AHE-M組，AHE-S組的男性占比多、住院時間長、發生肝衰竭的人數多、預后差(P值均<0.05)(表1)。AHE-M組死亡病例系合并淋巴瘤的患者。AHE-S組有1例患者最終通過肝移植挽救生命。AHE-M組40歲以上占87.17%，AHE-S組40歲以上占93.07%，兩組年齡按照<20、20～29、30～39、40～49、50～59、≥60歲分組，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)(圖1)。

表1 兩組臨床資料比較

圖1 兩組不同年齡組發病人數比較

2.2 實驗室指標 與AHE-M組比較，AHE-S組基線的抗-HEV-IgM、AFP、肝臟彈性值均偏高，基線的CD4絕對數偏低，AHE-S組TBil、DBil、肌酐、凝血酶原時間、INR、中性粒細胞絕對數的峰值均偏高，GGT峰值偏低，白蛋白、前白蛋白、淋巴細胞絕對數谷值均偏低，差異有統計學意義(P值均<0.05)。(表2)。

2.3 logistic回歸分析 將以下指標：性別、抗-HEV-IgM、GGT、前白蛋白、肌酐、INR、中心粒細胞絕對數、AFP、CD4、肝臟彈性值納入logistic回歸模型，分析顯示抗-HEV-IgM(OR=1.022，P=0.012)、GGT(OR=0.995，P=0.001)、前白蛋白(OR=0.991，P=0.02)、中性粒細胞(OR=1.486，P=0.001)是AHE患者出現嚴重黃疸的獨立危險因素(表3)。

表2 兩組實驗室指標比較

表3 AHE-S患者的獨立危險因素分析

3 討論

在發達國家，AHE通常發生在過度飲酒的中老年男性，男女性別比率為4∶1，年齡中位數為55歲[11-12]。英國的一篇報道[13]亦顯示老年男性易感，男女比例約為3∶1，中位年齡約為63歲。盧鋒的報道顯示男性占比80.17%，40歲以上中老年人占89.5%[7]，秦皇島地區報道顯示男女患病比例為 3.4∶1，60～69歲發病最高，占62.88%[14]。本研究回顧性研究了179例伴或不伴嚴重黃疸的AHE患者，結果顯示男性占比72.07%，伴嚴重黃疸患者男性占比顯著高于不伴嚴重黃疸的患者，兩組40歲以上占比(93.07%、87.17%)均偏高。這可能與男女社會活動參與程度不同以及體內激素差異有關。

意大利學者對89例確診病例研究[15]顯示8例死亡患者均有基礎疾病，患糖尿病是死亡預測因子。日本學者一項26例AHE患者的研究[16]顯示伴嚴重黃疸的患者中合并基礎疾病占比64.28%(9/14)，不伴嚴重黃疸患者合并基礎疾病占比75%(9/12)，差異無統計學意義。蘇格蘭學者一項511例戊型肝炎研究[17]顯示肝硬化和血液惡性腫瘤是死亡的重要預測因子。本研究結果顯示在是否存在嚴重黃疸的兩組患者之間，合并肝臟基礎疾病或合并高血壓、糖尿病均無統計學差異。目前已明確HBV-HEV重疊感染者會出現更嚴重的并發癥和更差的預后。Kilonzo等[18]的研究顯示55例HBV-HEV重疊感染者的并發癥、肝硬化和肝衰竭的發生率顯著偏高。本研究中共有20例病例為HBV-HEV重疊感染，在AHE-M組和AHE-S組占比無明顯差異，可能跟樣本數量偏少有關。在發展中國家，20%～40%的AHE患者可能進展為肝衰竭[19]，我國學者[20]對1489例戊型肝炎的研究結果提示散發AHE患者中肝衰竭的發生率約為8.87%。廖寶林等[21]對334例HBV-HEV重疊感染者的研究結果提示，男性、>40歲為肝衰竭發生的兩個獨立高危因素。本研究179例研究病例肝衰竭發生率為12.85%(23/179)，78例AHE患者不伴嚴重黃疸患者均未發生肝衰竭，101例AHE-S組患者中有23例進展為肝衰竭，占比22.77%，均40歲以上，其中60歲以上共12例，其肝衰竭發生占比11.88%(12/101)。AHE-S組死亡患者12例，均40歲以上，其中60歲以上共8例，其病死率7.92%(8/101)，均死于肝衰竭并發癥。

人體感染HEV后先引起病毒血癥，而后產生不同類型的特異性抗體，抗-HEV-IgM最早產生，抗-HEV-IgG與IgM同時或稍后數日產生，長期存在數年甚至數十年。在急性戊型黃疸型肝炎發病后4天可檢測到抗-HEV-IgM，并持續3～5個月[22]，抗-HEV-IgM、抗-HEV-IgG陽性率在發病后不同時期均有顯著性差異，發病3個月內抗-HEV-IgM、抗-HEV-IgG陽性率變化顯著，42.88%患者抗-HEV-IgM陰轉，88.6%患者抗-HEV-IgG轉陽。抗-HEV-IgM峰值出現時間基本與ALT、AST、TBil峰值一致，發病1個月時患者肝損傷程度及抗-HEV-IgM陽性率達到峰值[23]。本研究顯示AHE伴嚴重黃疸患者的基線抗-HEV- IgM值較不伴嚴重黃疸患者偏高。李曉鶴等[24]研究顯示抗-HEV-IgM陽性患者中HEV RNA陽性率為40.8%，HEV RNA陽性患者的ALT、AST、TBil、DBil水平高于HEV RNA陰性患者，在一定程度上提示戊型肝炎患者病情嚴重程度跟抗-HEV-IgM和HEV RNA水平均有關。

本研究尚存在一些不足之處。本研究為單中心研究，納入總樣本量偏少，未調查流行病學資料，未觀察肝外表現，例如神經癥狀等，因檢測條件限制，未能動態檢測戊型肝炎血清特異性抗體以及HEV RNA及基因型，難以更深入分析戊型肝炎的病毒學及免疫學與臨床療效的相關性，結果有待進一步擴大病例數進一步驗證。HEV感染后出現嚴重膽管損傷的機制仍需進一步從病毒學和分子機制展開深入研究，以期發現新的治療靶點。

綜上所述，AHE嚴重黃疸患者男性占比多，住院時間長，發生肝衰竭人數多，預后差，抗-HEV-IgM、中心粒細胞數、GGT、前白蛋白均是AHE患者出現嚴重黃疸的獨立危險因素。臨床醫師可根據患者是否存在高危因素早期判斷伴嚴重黃疸的戊型肝炎患者的預后情況，積極采取有效措施提前干預。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：劉玉負責課題設計，撰寫論文；梅雪、張宇一、鄒穎、張正國負責收集數據及資料分析；郭紅英、袁偉負責修改論文；王介非、錢志平指導撰寫文章并最后定稿。