經肝動脈化療栓塞術治療伴門靜脈癌栓肝細胞癌的效果及預后評價模型分析

楊喬怡， 王恩鑫， 王哲軒， 夏冬東， 白 葦， 李小梅， 韓國宏

空軍軍醫大學西京消化病醫院 消化介入科， 西安 710032

肝細胞癌(HCC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一，每年新發的肝癌病例和死亡病例一半以上發生在中國[1]，嚴重危害國人類健康。其中門靜脈癌栓是HCC較常見的并發癥，大約有近30%的患者在診斷為肝癌時已伴有門靜脈癌栓的形成[2]。

根據巴塞羅那肝癌分期(BCLC)，肝癌合并門靜脈癌栓患者被劃分為晚期(BCLC C期)，指南推薦行口服分子靶向藥物治療[3]，但臨床效果有限。經肝動脈化療栓塞術(TACE)治療雖是中期肝癌的標準治療，但在真實世界中，它被廣泛應用于不可切除肝癌患者[4]。目前，有研究[5-7]表明對于伴有門靜脈癌栓患者，TACE治療可以延長其生存期，合并門靜脈癌栓是否作為TACE治療的禁忌證仍存在著爭議。

近年來相繼提出了評估原發性肝癌經TACE治療的預后評價模型，包括HAP評分[8]、mHAP2評分[9]、mHAP3評分[10]、mHAP[11]評分及6&12標準[12]等，以評估治療前危險因素與治療后生存時間的關系。但是現有的預后評價模型研究中，僅納入了極少數的合并門靜脈癌栓患者，針對這部分患者，現有預后評價模型的適用性尚未可知。因此，本研究旨在探討HCC合并門靜脈癌栓患者TACE治療的效果并評估現有HCC預后評價模型的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 從2010年1月—2016年5月全國24所三級醫院HCC患者數據庫中提取2978例接受TACE治療的患者。HCC的診斷主要依據美國肝病學會制定的HCC臨床治療指南[13]。納入標準：(1)根據臨床表現、AFP水平和影像學資料；或者肝穿刺活組織檢查確診為HCC的患者；(2)之前沒有針對HCC的治療；(3)經B超、CT、MRI或數字減影血管造影(DSA)發現門靜脈癌栓。排除標準：(1)有肝外轉移；(2)體能評分>0；(3)合并有其他惡性腫瘤；(4)失代償性肝硬化；(5)自發性腫瘤破裂出血；(6)缺少基線信息。根據納入和排除標準，剔除了包括26例HCC腫瘤破裂出血、21例伴有其他系統治療、96例失代償性肝硬化、1086例伴有肝外轉移或體能評分>0分及1483例未伴有門靜脈癌栓的HCC患者，最終納入266例HCC患者。

1.2 TACE治療方法和隨訪情況 采用Seldinger 技術穿刺股動脈成功后，置入5F導管鞘，經導絲引入導管，在DSA監視下，選擇腹主動脈、腹腔干、肝動脈和腸系膜上動脈等造影探查腫瘤供血動脈，根據腫瘤大小、數目及患者全身情況，行腫瘤化療栓塞，常用的化療藥包括: 阿霉素(10～50 mg)、順鉑(10～110 mg)、表柔比星(10～50 mg)或奧沙利鉑(100～200 mg)，必要時用明膠海綿或聚氯乙烯酒精顆粒進行栓塞。在TACE后6～8周進行CT檢查對比碘油沉積和殘留組織的情況。隨訪由當地調查人員進行，直到終點事件發生或失去跟蹤。患者的生存時間從診斷為 HCC起計算，TACE 在診斷為 HCC 的兩周內進行。

1.3 觀察指標 觀察指標包括患者一般情況(如年齡、性別等)，實驗室檢查相關指標，腫瘤學指標及生存情況等。

1.4 倫理學審查 本研究通過西京醫院倫理學委員會批準，批號:KY20192054。

2 結果

2.1 一般資料 266例患者中男227例，女39例。患者平均年齡為53.0歲，以HBV感染(95.1%)為主要病因，所有患者基線資料詳見表1。

2.2 生存情況 至隨訪終點，共64例(24.1%)患者存活，202例(75.9%)患者死亡。全部患者的中位生存時間為9.867個月(圖1a)。根據Child-Pugh分級，Child-Pugh A級患者中位生存時間為10.067個月，明顯長于Child-Pugh B級患者的5.967個月(χ2=5.181，P=0.023)(圖1b)。AFP≤800 ng/ml的患者中位生存時間13.10個月，而AFP>800 ng/ml的患者中位生存時間8.13個月，差異有統計學意義(χ2=8.643，P=0.003)(圖1c)。

2.3 預后因素和模型建立 采用Cox回歸分析進行單因素和多因素分析，單因素分析結果顯示：腫瘤數目、腫瘤直徑、總膽紅素、血清白蛋白、AST、ALT與患者的生存相關(P值均<0.05),將此6項因素納入多因素Cox回歸，分析結果顯示：腫瘤數目(HR=1.186，95%CI：1.058～1.329，P<0.05)、腫瘤直徑(HR=1.047，95%CI：1.001～1.095，P<0.05)是影響患者預后的獨立影響因素(表2)。根據多因素分析結果，腫瘤直徑和腫瘤數目的回歸系數分別是0.046和0.170，為了便于使用，將腫瘤數目的回歸系數擴大到1，然后同比例擴增腫瘤直徑，從而得到新的預測模型，新建模型為危險系數(LP)=腫瘤數目+0.27×腫瘤直徑。

表1 266例患者TACE術前基線資料

2.4 模型比較 現有預后評價模型比較結果詳見表3。6&12標準的1年、2年、3年AUC分別為0.651、0.655、0.641，高于其他模型，而6&12標準和新建模型的C指數分別為0.577和0.579，高于其他模型。基于以上結果，根據6&12標準的截斷點進行風險分層，“危險系數=腫瘤數目+最大腫瘤直徑”，LP≤6為低負荷組，LP>6且≤12為中負荷組，LP>12為高負荷組，低負荷組的中為生存時間為22.533個月，明顯高于中負荷組(13.100個月)和高負荷組(7.967個月)(χ2=16.203，P<0.001)(圖2)。

注：a，所有患者生存曲線；b，根據Child-Pugh分級比較不同肝功能水平患者的生存曲線；c，比較不同AFP水平患者的生存曲線。

圖2 根據6&12標準進行危險分層的生存曲線圖

表2 Cox回歸單因素多因素分析結果

表3 現有預后評價模型的比較

3 討論

在這項全國性的多中心研究中，筆者回顧性地探討了HCC合并門靜脈癌栓患者經TACE治療的效果，同時評估了現有HCC預后評價模型的臨床價值。結果顯示，所有患者的中位生存時間達到了9.867個月。腫瘤數目和腫瘤直徑是可靠的預后因素。現有的預后評價模型中，6&12模型相較HAP、mHAP、mHAP2、mHAP3具有優勢，是一種易于使用的臨床工具，能夠更好的指導伴有門靜脈癌栓肝癌患者臨床決策。此外，6&12標準可以將這些患者分為三個亞組，各組在TACE術后有明顯不同的中位生存時間。

根據目前的治療指南，TACE被推薦用于中期HCC患者的治療。然而，在臨床實踐中許多晚期HCC患者也接受了TACE治療。既往研究[14-15]報道支持治療患者的中位生存時間僅有2～4個月。而經TACE治療伴門靜脈癌栓的HCC患者，中位生存時間可達6.0～9.2個月[16-19]，生存情況明顯優于支持治療的患者，但這些研究納入的病例數目較少。本研究中，患者的中位生存時間達到了9.867個月，與既往的研究結果一致，尤其肝功能良好，AFP水平低的患者，能夠取得更好的生存。因此，伴有門靜脈癌栓的HCC患者，TACE不應被認為是絕對的禁忌證，對于肝功能較差，AFP水平過高的患者，可以考慮其他方式治療。

現有的評估原發性肝癌TACE治療的預后評價模型，包括HAP評分、mHAP評分、mHAP2評分、mHAP3評分及6&12標準等，雖然是針對TACE治療的患者，但納入的伴有門靜脈癌栓的患者極少。其中6&12標準，針對的只是理想TACE患者，并未納入伴有門靜脈癌栓患者。因此針對伴有門靜脈癌栓的這部分患者，現有的預后評價模型的適用性尚未可知。在本研究中，通過比較AUC和C指數，發現6&12標準相較于其他模型，更適用于伴有門靜脈癌栓的HCC患者行TACE治療的預后評估，這與6&12標準是以腫瘤直徑和腫瘤數目之和進行危險分層有關，也與本研究多因素分析發現腫瘤直徑和腫瘤數目是影響患者預后的危險因素這一結果相一致，同樣也說明對于伴有門靜脈癌栓的HCC患者，腫瘤負荷更能影響患者的生存。根據這一模型，可以根據患者的腫瘤負荷進行風險分層，這也為TACE的聯合應用提供了指導價值，對于腫瘤負荷>12的高負荷患者，患者的中位生存時間僅為7.967個月，與接受全身治療的晚期肝癌患者相比，TACE治療可能不能很好地提高患者生存[20-22]，因此索拉非尼等分子靶向藥物更適合于這部分患者；而對于腫瘤負荷≤6的低負荷患者，可根據癌栓情況，采取手術或TACE降期后行手術切除，有可能獲得根治機會；而對于腫瘤負荷6～12的中負荷患者，將TACE與全身治療相結合可能會取得更好的生存。因此，對于伴有門靜脈癌栓的HCC患者，可根據6&12模型，依據腫瘤負荷的不同進行危險分層，從而指導臨床決策，選擇更合適的治療方案。

總之，TACE治療伴有門靜脈癌栓的HCC患者是安全有效的，但是具體哪一部分人群獲益更大，還需要臨床醫生從AFP、肝功能、腫瘤負荷這幾方面綜合考慮。目前的臨床預測模型中，6&12標準是一種易于使用的臨床工具，可以更好的指導臨床決策。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：楊喬怡、王哲軒、夏冬東、白葦提出研究思路；韓國宏負責課題設計，指導撰寫文章；楊喬怡、王恩鑫、王哲軒、夏冬東、白葦、李小梅參與收集數據，數據篩選和數據分析；楊喬怡負責撰寫論文。