高密度脂蛋白膽固醇對行根治性治療的酒精相關性肝細胞癌患者預后的影響

張 蕊， 常秀娟， 程家敏， 趙志芹， 李茵茵， 陸蔭英， 曾 珍,

1 北京大學三〇二臨床醫學院 肝臟腫瘤診療與研究中心， 北京 100039；2 解放軍總醫院第五醫學中心 肝臟腫瘤診療與研究中心， 北京 100039

肝細胞癌(HCC)是全球癌癥相關死亡的第四大原因，占原發性肝癌的80%以上[1]，其發病原因包括HBV及HCV感染、酗酒、肥胖、黃曲霉素感染等，隨著乙型肝炎及丙型肝炎抗病毒療效的提高，大量飲酒導致的酒精相關性HCC的比例逐漸增高。在HCC的發生發展過程中，由于肝細胞膜或線粒體損傷、細胞能量供應缺乏等因素，使得HCC患者在臨床中出現血清HDL-C水平下降[2]。已有許多研究表明， HDL-C水平降低是HCC發生的獨立危險因素[3];而依據血清TC和HDL-C水平建立的系統性肝損傷指數可提示乙型肝炎相關性HCC術后預后情況[4]，但尚缺乏研究明確HDL-C水平與酒精相關性HCC的關系。本文旨在通過對行初始根治性治療的酒精相關性HCC患者臨床病例回顧性分析，初步探討HDL-C在酒精相關性HCC患者中異常情況及其與酒精相關性HCC患者根治性治療預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2008年1月—2015年7月于解放軍總醫院第五醫學中心行根治性治療(定義為術后6個月復查腫瘤未復發)的43例酒精相關性HCC患者的臨床資料。根據HDL-C水平分為HDL-C正常組和HDL-C異常組。入選標準：(1)有長期飲酒史，一般超過5年，酒精攝入量：男性40 g/d，女性20 g/d; 或2周內有大量飲酒史(>80 g/d)[5]；(2)符合《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[6]診斷標準；(3)在本院住院的初診酒精性HCC患者，術后6個月內未進行其他治療；(4)無降脂藥服用史。排除標準：膽管細胞癌，混合細胞癌，存在HBV或HCV感染(HBeAg陽性或丙型肝炎抗體陽性)，或由其他因素導致的肝臟疾病如免疫、藥物、寄生蟲、遺傳代謝等，伴有其他基礎代謝疾病的患者。

1.2 資料收集 收集患者基本信息，如性別、年齡、BMI；入院后首次影像學檢查結果，如腹部超聲、CT、MRI等；生化指標，如入院后首次血脂檢查指標HDL-C、凝血功能指標、肝功能指標、腫瘤標志物相關指標等。隨訪開始時間為2008年4月1日，每3個月電話、門診或住院復查，截止時間為2017年9月31日。研究起始時間為接受主要治療的時間，結束時間為患者死亡、最后1次隨訪時間。

1.3 倫理學審查 本研究方案經由解放軍總醫院第五醫學中心倫理委員會審批，批號:2019002D，所有患者均知情同意。

2 結果

2.1 一般資料 43例患者中11例為消融治療，32例為外科手術治療。中位隨訪時間5.25年。全為男性，年齡44～79歲，平均(62.23±9.57)歲。平均飲酒時間為27.53年，中位飲酒時間為30年，范圍為5～60年。酒精攝入量40～80 g/d的患者有12例(27.9%)，>80 g/d的患者有31例(72.1%)。37例(86.0%)合并有肝硬化背景，20例(46.5%)患者伴有少量腹水，1例(2.3%)伴有中度腹水，22例(51.2%)無腹水。37例肝硬化患者中肝功能Child-Pugh分級A級21例(56.8%)，B級15例(40.5%)，C級1例(2.7%)。腫瘤標志物檢測中，血清AFP正常的患者28例(65.1%)，異常升高者15例(34.9%)。最大腫瘤直徑1～15 cm,其中<5 cm的患者有25例(58.1%)。5例門靜脈侵犯患者的門靜脈癌栓分級均為 Ⅰ 級或 Ⅱ 級，無其他血管侵犯；3例淋巴結轉移患者均是肝門部淋巴結轉移，經整體評估后，選擇手術切除是其最佳的治療方案。BCLC分期中，A期27例(62.8%)，B期8例(18.6%)，C期7例(16.3%)，D期1例(2.3%,進行消融治療，腫瘤單發、無血管侵犯、肝外轉移、淋巴結轉移，Child-Pugh評分11分，分級C級， PST指數1～2分，其中Alb 24 g/L、TBil 63.4 μmol/L、腹水分級中度，無肝性腦病、凝血酶原時間正常。經14 d保肝、退黃，補充人血Alb、利尿以及營養支持治療，患者膽紅素下降至33 μmol/L，Alb 31 g/L，腹水基本消退，PST指數1分，Child-Pugh評分7分，分級B級)。

2.2 HDL-C與臨床相關指標的關系 43例患者中HDL-C正常組(>0.91 mmol/L)、HDL-C異常組(≤0.91 mmol/L)的患者分別有26例(60.5%)、17例(39.5%)。前白蛋白(PAB)水平2組間差異有統計學意義(P<0.05)(表1)。

2.3 預后影響因素分析 Cox單因素分析發現，HDL-C、腫瘤數目、腫瘤大小為患者整體生存的危險因素(P值均<0.05)，進一步多因素Cox進行逐步回歸分析發現，與患者生存相關的獨立危險因素有HDL-C水平、腫瘤數目、腫瘤大小(P值均<0.05)(表2)。

HDL-C正常組的1、3、5年累積生存率分別為88.5%、72.4%、55.7%，HDL-C異常組分別為70.6%、43.7%、17.5%，兩組累積生存率差異有統計學意義(χ2=5.881，P=0.015)(圖1)。

圖1 2組患者生存曲線

表1 2組臨床相關指標的比較

3 討論

肝臟是脂類及脂蛋白代謝的樞紐, 肝功能正常時可以通過代謝維持體內血脂和ChE代謝的相對平衡，同時肝臟也是合成代謝膽固醇的重要器官。膽固醇不僅是生物膜的重要成分，還可在體內合成各種類固醇激素，進而在機體的激素調節過程中發揮重要作用。膽固醇可分為總膽固醇、HDL-C和LDL-C三種。HDL-C主要在肝臟合成，是一種抗動脈粥樣硬化的脂蛋白，可將膽固醇從肝外組織轉運到肝臟進行代謝，由膽汁排出體外。肝臟發生癌變時，HDL-C合成減少，與肝臟實質細胞減少有關。但是HDL-C在HCC中的作用，尤其是酒精相關性HCC預后中的作用及機制，目前尚未報道。

表2 Cox單因素和多因素分析

本研究數據表明：酒精相關性HCC患者的平均年齡為62.23歲，高發年齡在50～70歲，而據醫學統計發現，不分原因的HCC患者的高發年齡段在40～50歲[7]，提示酒精相關性HCC的好發年齡相對較晚。并且與非酒精性HCC患者相比，酒精性HCC患者的總生存期更短，主要是因為患者在診斷時肝功能基礎和腫瘤特征較差，但酒精誘導HCC發生、發展的機制仍需進一步研究[8]。

已有研究證實，HDL-C可以通過ABCG1提高癌細胞中膽固醇的清除水平，從而降低氧化應激和炎癥反映，抑制腫瘤進展。同時，Apo-A1作為HDL-C的主要載脂蛋白，也可以通過膽固醇轉運、抗炎和免疫調節等途徑，抑制腫瘤的發生和發展[9]，比如Apo-A1可以通過抑制脫脂轉化酶誘導的血管內皮生長因子產生，來抑制腫瘤的進展[10]。ApoAM作為HDL-C的另一載脂蛋白，可與 1-磷酸鞘氨醇結合，降低HDL-C促進內皮細胞遷移和血管生成的作用，抑制腫瘤的發生與發展[11]。這些研究提示HDL-C降低導致腫瘤進展，不僅與HDL-C本身相關，還可能與其載脂蛋白具有密切關系。但具體在酒精相關HCC患者中HDL-C抑制腫瘤進展的詳細分子機制仍需研究明確。

已有研究[12]表明，HCC患者肝細胞損害會導致血脂代謝異常,血脂水平可反映出肝臟脂類的代謝狀況,對肝病的診斷、治療以及預后具有一定的應用價值。一項前瞻性隊列以及驗證隊列研究[13]發現，HDL-C水平的降低與肝衰竭的嚴重程度、疾病進展及短期生存預后密切相關。有研究[14-16]報道HCC患者血清LDL-C水平的降低與肝臟疾病加重密切相關,血清TC和Apo-A1水平降低可能提示HCC預后不良。有研究[17]發現，血清HDL-C的具體水平可以反映肝病患者的肝臟合成功能, 其水平越低,表示肝損傷越嚴重。本研究發現，HDL-C異常組患者PAB水平降低，證實在酒精相關性HCC患者中，HDL-C下降與更差的肝功能基礎以及肝臟合成功能相關，該類患者伴有更嚴重的肝損傷，可能與預后不良相關。

大量研究表明，低水平的HDL-C和惡性腫瘤的發生發展及預后相關。有研究[18-20]發現低水平的HDL-C增加乳腺癌的患病風險，并且有研究[21]發現乳腺癌患者接受新輔助化療前，高HDL-C水平與雌激素受體陽性乳腺癌患者較好治療反應相關。然而，Ganjali等[22]表明，HDL-C水平與癌癥風險之間的關系為非線性模式，性別、癌癥類型和疾病分期也有影響。一項納入1580例惡性腫瘤患者的病例對照研究[23]發現，肝癌、消化道惡性腫瘤、乳腺癌、婦科惡性腫瘤患者，HDL-C 水平隨疾病嚴重程度的升高而降低。另有研究[24]發現，較低的HDL-C水平與神經內分泌免疫表型胃癌較高的分期或較大的腫瘤相關。回顧性分析結腸癌患者的術后無復發生存率發現，高水平的HDL-C增加結腸癌患者的無復發生存率[25]。一項回顧性分析[26]研究膽囊癌病例發現，低水平HDL-C患者的總體生存率降低，并且與腫瘤分期和遠處轉移呈正相關。一項日本的大型隊列研究[27]表明，低HDL-C水平與HCC病死率升高正相關。一項Meta分析[28]表明，與HDL-C低水平患者相比，治療前高水平HDL-C惡性腫瘤患者的總生存期及無病生存期均延長。已有研究[29]表明， HDL-C水平下降與接受手術治療的HCC患者的總生存期和無病生存期的下降呈顯著相關，因此低HDL-C水平的根治性切除HCC患者的預后較差；而另一項回顧性分析[30]卻得到了相反的結論：HDL-C水平的降低能提高HCC患者的生存率。同時，另一項共納入37項研究，涉及3 524 505例參與者的前瞻性隊列研究[31]表明，較高和較低水平的HDL-C均與癌癥的高病死率相關。因此，HDL-C對于腫瘤預后的影響仍有爭議。考慮到研究納入的HCC病例均主要以病毒相關性HCC為主，以及基礎代謝疾病相關病死率的影響，HDL-C對于HCC的具體預后影響還有待進一步明確。本研究發現，在酒精相關性HCC人群中，更低的HDL-C水平往往提示更短的總生存期和更低的累計生存率，這可能與該類患者肝臟合成和代謝功能下降，以及腫瘤特性較差相關。

本研究經過初步探索分析表明，HDL-C水平是影響酒精相關性HCC根治術后患者生存的獨立因素，可作為判斷酒精相關性HCC患者預后的簡易指標。但本研究樣本量較少，要得出較為準確的結果，還需進一步擴大樣本量或大數據進行補充，從而納入更多的影響因素，證明本研究初步探索結果的可靠性。本研究雖首次具體探索性分析HDL-C對酒精相關性HCC患者預后的影響，其潛在的具體分子機制仍需進一步探索。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：張蕊負責課題設計，資料分析，撰寫論文；趙志芹參與收集數據;常秀娟、程家敏、李茵茵、曾珍參與修改論文；陸蔭英、曾珍負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。