急性胰腺炎初期全身炎癥反應綜合征持續(xù)時間與感染性胰腺壞死的關系

嚴永峰， 蔣 鑫， 鐘 瑞， 徐 歡， 彭 燕， 湯小偉

西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 消化內科， 四川 瀘州 646000

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是臨床常見的危急重癥，20%～30%的患者可進展為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)，總體死亡率約5%[1-2]，SAP患者呈現(xiàn)出兩個死亡高峰，第1個是起病2周內由多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)所引起的；第2個是3周后發(fā)生感染性胰腺壞死(infectious pancreatic necrosis, IPN)，導致患者病情迅速惡化[3]。基于現(xiàn)有的研究，通過特異性的生物學指標及評分系統(tǒng)可以有效識別可能發(fā)生器官功能障礙的患者[1-2,4-5]，而與IPN相關的特異性參考指標尚少[6-7]。指南及最新研究[7-9]提出CT及穿刺物細菌培養(yǎng)可用于診斷IPN，但假陰性率高，且只能證實已經發(fā)生了的IPN。在AP起病初期識別可能發(fā)生IPN的高危人群，采取預防性抗菌藥，維護腸黏膜屏障等措施，對于降低患者發(fā)生IPN的風險，減少侵入性干預需求意義重大。指南[8]提出，AP患者病程中出現(xiàn)持續(xù)性的全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)時可懷疑IPN，近期研究[3,10]已證實SIRS與IPN之間的相關性，本文旨在進一步探索AP起病初期SIRS持續(xù)時間與IPN之間的關系，評估其作為IPN早期預測指標的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集本院2019年6月—2020年6月收治的AP患者病例資料，根據(jù)納入及排除標準，輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)患者均被排除在外，最終納入中度重癥急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis, MSAP)患者219例，SAP患者53例，根據(jù)患者起病初期是否合并SIRS，分為SIRS組160例，非SRIS組112例，其中44例患者確診或高度懷疑發(fā)生了IPN。

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)符合AP診斷指南；(2)起病<24 h；(3)年齡>18歲。

1.2.2 排除標準 (1)MAP患者；(2)起病48 h后發(fā)生SIRS的患者；(3)轉診患者；(4)慢性胰腺炎患者；(5)合并腫瘤、免疫缺陷性疾病等情況的患者；(6)病例資料不全的患者；(7)年齡<18歲。

1.3 相關定義 (1)AP[1-2]: 符合以下三項中的兩項，①上腹痛；②血清淀粉酶和/或脂肪酶高于正常值上限3倍；③影像學改變。其病因主要為膽道疾病、酒精、高脂血癥，以及妊娠、藥物、腫瘤等少見病因，分為MAP、MSAP、SAP，當AP患者同時合并器官功能衰竭(organ failure ,OF)和胰腺/全身感染時,診斷為危重癥急性胰腺炎(critical acute pancreatitis, CAP)；(2)SIRS[1-2]：具備以下兩項及以上，①體溫<36 ℃或>38 ℃；②呼吸>20次/min或PCO2<32 mm Hg；③心率>90次/min；④WBC>12×109/L或<4×109/L。(3)IPN[1-2,7-9]診斷標準如下:①增強CT呈現(xiàn)“氣泡征”或經皮細針穿刺微生物培養(yǎng)陽性時，診斷為IPN；②內科治療無效，患者出現(xiàn)持續(xù)性的SIRS、臨床表現(xiàn)惡化或無改善、新的器官衰竭時，可懷疑IPN[8]。

1.4 并發(fā)癥 (1)局部并發(fā)癥：胰腺壞死(pancreatic necrosis, PN)、急性胰周液體聚集(acute peripancreatic fluid accumulation, APFC)、急性胰周壞死物聚集(acute necrotic collection, ANC)、IPN；(2)全身并發(fā)癥：SIRS、單個OF、MODS等。

1.5 觀察指標 納入指標包括基線資料：年齡、性別、基礎疾病、吸煙史、肥胖及病因；血清學指標：WBC、尿素氮(BUN)、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)；并發(fā)癥:RANSON評分、BISAP評分、CT嚴重指數(shù)(CT severity index,CTSI)及病死率。上述實驗室指標納入入院初次檢驗結果，相關評分均于入院48 h內完成。

1.6 倫理學審查 本研究方案經由西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號：KY2020178。

2 結果

2.1 基線資料 兩組患者年齡、男性占比、病因構成、合并肥胖、吸煙史、2型糖尿病、高血壓的比例差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 臨床資料 血清學指標：SIRS組患者的WBC、CRP、PCT更高(P值均<0.05)。并發(fā)癥：SIRS組患者發(fā)生ANC、IPN、PN、OF、MODS的比例均高于非SIRS組(P值均<0.05)。疾病嚴重程度：SIRS組患者SAP、CAP及死亡比例均高于非SIRS組(P值均<0.05)。AP相關評分：SIRS組患者BISAP評分>2、CTSI評分>2、RANSON評分>2的比例均高于非SIRS組(P值均<0.05)(表2)。

表1 兩組AP患者基線資料比較

表2 兩組AP患者臨床資料比較

2.3 IPN的回歸分析

2.3.1 單因素回歸分析 單因素分析顯示SIRS持續(xù)時間、肥胖、CRP、WBC、BUN、PN、ANC、SAP、MODS、RANSON評分、BISAP評分、CTSI評分均是AP患者發(fā)生IPN的影響因素(P值均<0.05)(表3)。

2.3.2 多因素回歸分析 將單因素分析有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素分析，結果顯示：SIRS持續(xù)時間、ANC為AP患者發(fā)生IPN的獨立危險因素(P值均<0.05)(回歸方程1)；由于ANC的OR值及95%CI范圍大，排除ANC后的回歸分析顯示：SIRS持續(xù)時間、PN為AP患者發(fā)生IPN的獨立危險因素(P值均<0.05)(回歸方程2)(表4)。

2.4 SIRS持續(xù)時間與AP常用評分預測IPN的診斷價值 結果顯示，SIRS持續(xù)時間的AUC為0.772，約登指數(shù)為0.521，cut-off值為4.5；RANSON評分的AUC為0.701，約登指數(shù)為0.319，cut-off值為2.5；BISAP評分的AUC為0.741，約登指數(shù)為0.377，cut-off值為1.5；CTSI評分的AUC為0.765，約登指數(shù)為0.414，cut-off值為7.0。SIRS持續(xù)時間、RANSON評分、BISAP評分和CTSI評分的AUC兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(圖1，表5)。

圖1 SIRS持續(xù)時間與AP病情評分預測IPN的ROC曲線

2.5 不同SIRS持續(xù)時間段臨床結局的差異 根據(jù)ROC曲線顯示,SIRS持續(xù)時間為4.5 d時診斷IPN的效能最佳，將SIRS持續(xù)時間>4 d定義為超長時間SIRS，將患者分為無SIRS組(0 d)、短暫性SIRS組(1～2 d)、持續(xù)性SIRS組(3～4 d)、超長時間SIRS組(>4 d)。

結果發(fā)現(xiàn)，超長時間SIRS組患者發(fā)生PN、ANC、IPN、SAP、CAP的比例均顯著高于其他3組(P值均<0.05)；持續(xù)性SIRS組患者發(fā)生SAP的比例高于無SIRS組(P<0.05)(表6)。

表3 IPN的單因素回歸分析

表4 IPN的多因素回歸分析

表5 預測IPN的ROC曲線結果

表6 根據(jù)SIRS持續(xù)時間分組比較

3 討論

AP起病初期是胰腺局部的無菌性炎癥，迅速向外發(fā)展至SIRS，并發(fā)代償性抗炎反應綜合征(anti-inflammatory response syndrome, CARS)，SIRS的發(fā)生機制復雜[11-13]，與Th2/Treg分化介導的抗炎反應相關[14]，研究[12,15-16]顯示腸道菌群異位、細胞外ATP的釋放、內源性凝血途徑激活均與炎癥因子密切相關。Tan等[3]和Sharma等[10]研究發(fā)現(xiàn)合并SIRS的AP患者更容易發(fā)生IPN，并且SIRS的持續(xù)時間在預測IPN、MODS及病死率方面與APACHE Ⅱ和CTSI評分相當。在本研究中，隨著SIRS時間的延長，患者疾病嚴重程度及并發(fā)癥顯著增加，ROC曲線結果顯示，在預測IPN時，SIRS持續(xù)時間與AP常用評分效能相當，顯現(xiàn)出較好的診斷價值，這與現(xiàn)有研究結果相符。盡管超長SIRS組患者合并ANC及PN的比例明顯高于其他3組，對結果產生了影響，但回歸分析顯示SIRS持續(xù)時間是IPN的獨立危險因素，SIRS持續(xù)時間>4.5 d時，IPN的發(fā)生率明顯升高，這表明起病初期SIRS持續(xù)時間對識別發(fā)生IPN高危患者具有潛在的價值。

AP的早期治療以抗炎及維持臟器功能為核心，是基于液體復蘇、疼痛控制、營養(yǎng)支持和重癥監(jiān)護的綜合治療模式[4]，以往認為充分的液體復蘇，有益于對抗炎癥風暴，改善患者預后，但近期的研究[17-19]顯示，積極的靜脈補液會增加患者發(fā)生急性腎衰竭和肺水腫的風險，并且不能降低并發(fā)癥及病死率，液體治療應以動態(tài)的血流動力學狀態(tài)為指導[1-2]。Froghi等[20]提出以心輸出量為參考指標的目標導向性液體復蘇，可能對降低早期SIRS有益，在最初24 h內乳酸林格式液抗炎作用優(yōu)于生理鹽水[21]。此外，生長抑素、烏司他丁、他汀類藥物、ω-3脂肪酸、大黃素及大承氣湯等可以減輕AP初期的炎癥反應[1,22-23]。

胰腺或胰周壞死物早期是無菌的，但是高達40%的患者在病程中發(fā)生感染[24]，發(fā)生IPN的患者死亡風險明顯增加[6,25-26]，IPN的發(fā)生與單核細胞和中性粒細胞吞噬活性降低相關[27]。病原菌多來自腸道，以G-菌和厭氧菌為主，真菌感染率逐步升高[9,25,28]。抗菌藥物是IPN治療的關鍵環(huán)節(jié)，但不推薦AP患者常規(guī)使用抗生素，當壞死面積>30%、存在持續(xù)OF、胰腺外感染或膽道梗阻的患者建議使用抗生素[1-2,8,26]。合并IPN時，采用可有效通過血胰屏障的藥物，如碳青霉烯類、喹諾酮類、第三代頭孢菌素、甲硝唑等[1-2,28]。在患者耐受的情況下，腸內營養(yǎng)有助于減少腸源性感染，降低IPN發(fā)生風險[1-2]。本研究顯示，隨著起病初期SIRS持續(xù)時間增加，患者感染風險明顯增加，盡管早期無感染，但這類AP患者是否需要預防性使用抗生素值得進一步思考。由于本研究納入患者均預防性使用抗生素，未能進一步評價SIRS持續(xù)時間作為潛在的抗生素使用依據(jù)的臨床應用價值。

由于開放性手術的高并發(fā)癥率及病死率，“升階梯”模式的微創(chuàng)侵入方式成為IPN主要治療手段[29-31]，即以內窺鏡或經皮引流作為第一階梯，內鏡或微創(chuàng)外科優(yōu)先于傳統(tǒng)手術方式[7-8]。“升階梯”治療模式縮短了患者OF持續(xù)時間，減少了手術相關并發(fā)癥[29-30]，很好地改善了患者的預后。

此外，本研究仍存在不足，受限于回顧性研究，部分IPN患者為疑診，并沒有細菌學依據(jù)，這對研究的結果產生了影響，是否可以將AP早期SIRS持續(xù)時間作為IPN的預測因子及抗菌藥物潛在使用依據(jù)需要更多的臨床研究來證實。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：湯小偉負責課題設計；蔣鑫、鐘瑞、徐歡參與收集數(shù)據(jù)和資料分析；嚴永峰負責擬定寫作思路及撰寫論文；彭燕、湯小偉指導撰寫文章并最后定稿。