早期中性粒細胞與淋巴細胞比值聯(lián)合載脂蛋白A-Ⅰ對急性胰腺炎嚴重程度的預(yù)測價值

徐 勁， 彭 燕， 唐川康

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 四川 瀘州 646000

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是臨床常見急腹癥，其發(fā)病率高、進展快，病死率為5%～10%，其中重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)病死率高達30%～50%[1-3]。準確評價AP的病情有利于指導(dǎo)臨床治療及評估預(yù)后。目前臨床常采用多種評分系統(tǒng)來判斷AP的嚴重程度，但項目繁多且評價指標不一，實際應(yīng)用困難。近年來，高脂血癥性急性胰腺炎(hyperlipidemic acute pancreatitis, HLAP)的發(fā)病率逐年增高，有研究[4]報道血脂水平越高，AP伴器官功能障礙發(fā)生率越高；也有研究[5]指出血脂水平與器官功能障礙無關(guān)。有研究[6-7]指出中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil lymphocyte ratio, NLR)及載脂蛋白A-Ⅰ (apolipoprotein A-Ⅰ，ApoA-Ⅰ)預(yù)測AP伴器官功能障礙有較高的價值，但目前缺乏NLR聯(lián)合ApoA-Ⅰ水平預(yù)測AP病情嚴重程度的研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用隨機數(shù)字法選取2015年1月—2019年12月入住本院且符合AP診斷的18～70歲患者。AP的診斷符合下列3項特征中的2項即可：(1)與AP相符的腹痛癥狀；(2)血清淀粉酶或脂肪酶大于3倍正常值上限；(3)腹部影像學(xué)檢查符合AP影像學(xué)特征。排除標準：(1)起病到入院超過 24 h；(2)復(fù)發(fā)性、胰腺腫瘤、自身免疫相關(guān)性及慢性AP；(3)入院時已在服用降脂藥物。最終460例AP患者進入本研究。

AP的嚴重程度根據(jù)2012年修訂的亞特蘭大國際共識[8]，包括輕型急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)：沒有器官功能衰竭、局部或全身并發(fā)癥；中度重型急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis，MSAP)：以一過性器官衰竭為特征，或伴有局部或全身并發(fā)癥，但無持續(xù)性器官衰竭(<48 h)；重型急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)：伴持續(xù)性(>48 h)器官功能障礙(單個或多個器官)。按亞特蘭大分類標準對460例患者進行分組，MAP 組250例， MSAP組166例，SAP 組44例。

1.2 觀察指標 收集AP患者的基本資料、實驗室指標、系統(tǒng)評分，實驗室指標包括入院24 h內(nèi)的中性粒細胞計數(shù)(NEU)、淋巴細胞計數(shù)(LYM)、TG、TC、HDL-C、LDL-C,載脂蛋白包括ApoA-Ⅰ及ApoB，AP常用評分系統(tǒng)包括Ranson、BISAP、MCTSI評分。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號：KY2019065。所有患者均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 3組患者在病因、脂肪肝、NEU、LYM、NLR、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA-Ⅰ、MCTSI評分、BISAP評分和Ranson評分間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P值均<0.05)(表1)。

2.2 NLR和ApoA-Ⅰ水平與各評分系統(tǒng)的相關(guān)性 入院時NLR、NEU與亞特蘭大分級、Ranson評分、MCTSI評分和BISAP評分均呈正相關(guān)(P值均<0.05)；ApoA-Ⅰ水平與亞特蘭大分級、Ranson評分、MCTSI評分和BISAP評分均呈負相關(guān)(P值均<0.05)(表2)。

2.3 影響AP嚴重程度的多因素logistic回歸分析 根據(jù)AP嚴重程度建立二元logistic回歸模型，設(shè)立MAP組對比非MAP組為模型1(Hosmer-Lemeshow檢驗P=0.801>0.05，模型有效)，SAP組對比非SAP組為模型2(Hosmer-Lemeshow檢驗P=0.569>0.05，模型有效)。對模型中的變量進行賦值，分類變量根據(jù)以下形式進行區(qū)分賦值(性別：女性=1，男性=0；病因：多病因=0，膽管性=1，高脂血癥性=2，酒精性=3，特發(fā)性=4；脂肪肝：有=1，無=0；吸煙史：有=1，無=0；高血壓：有=1，無=0；糖尿病：有=1，無=0)，連續(xù)變量根據(jù)實際數(shù)值進行賦值。結(jié)果顯示，入院時NLR是AP病情嚴重程度的獨立危險因素，ApoA-Ⅰ是獨立保護因素 (P值均<0.05) (表3)

表1 AP患者的一般臨床資料

表2 實驗室指標與各評分系統(tǒng)的相關(guān)性

表3 影響AP嚴重程度的二分類logistic回歸分析

2.4 NLR及ApoA-Ⅰ預(yù)測AP嚴重程度的ROC曲線 NLR預(yù)測非MAP的ROC曲線下面積(AUC)=0.700，95%CI：0.656～0.742，P<0.001，臨界值為13.58，敏感度為52.38%，特異度為80.8%；ApoA-Ⅰ預(yù)測非MAP的AUC=0.684，95%CI：0.640～0.726，P<0.001，臨界值為0.95，敏感度為44.29%，特異度為86%；兩者聯(lián)合預(yù)測的AUC=0.748，95%CI：0.706～0.787，P<0.001，臨界值為0.457，敏感度為69.52%，特異度72.00%。兩指標聯(lián)合對非MAP的預(yù)測價值優(yōu)于單一指標(Z值分別為3.439、2.462，P值均<0.05)。NLR預(yù)測SAP的AUC=0.752，95%CI：0.710～0.791，P<0.001，臨界值為11.21，敏感度為84.09%，特異度為56.73%；ApoA-Ⅰ預(yù)測SAP的AUC=0.797，95%CI：0.757～0.833，P<0.001，臨界值為1.06，敏感度為77.27%，特異度為67.55%；兩者聯(lián)合預(yù)測的AUC=0.857，95%CI：0.822～0.888，P<0.001，臨界值為0.149，敏感度為68.18%，特異度87.26%。兩指標聯(lián)合對SAP的預(yù)測價值優(yōu)于單一指標(Z值分別為3.171、2.630，P值均<0.05)(圖1)。

3 討論

近年來，隨著生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，HLAP的發(fā)病率逐漸增高，有超過膽源性AP成為AP最主要的病因的趨勢[9-10]。而且AP的重癥化比例越來越高[11-13]，找到能早期預(yù)測AP嚴重程度且實用性強、價格低廉、可重復(fù)性高的指標顯得十分必要[14]。

AP發(fā)病的中心環(huán)節(jié)之一是“白細胞-內(nèi)皮細胞相互作用”[15]。AP常用的多個評分系統(tǒng)均將白細胞作為重要的評價指標，但白細胞水平易受多種因素影響，其在預(yù)測AP的嚴重程度上價值有限。中性粒細胞、淋巴細胞是白細胞最重要組成成分，AP發(fā)生時，中性粒細胞活化，產(chǎn)生大量炎性因子及氧自由基造成胰腺及周圍組織損傷[16]；淋巴細胞凋亡增加、絕對計數(shù)明顯下降，與AP病情呈正相關(guān)[17]。本研究比較了入院當天AP患者NLR水平，發(fā)現(xiàn)其在不同嚴重程度組間存在差異，進一步將NLR與亞特蘭大分級，Ranson、MCTSI、BISAP評分系統(tǒng)進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)NLR水平與各評分系統(tǒng)呈正相關(guān)性，說明NLR水平與AP的嚴重程度密切相關(guān)，此外本研究把可能影響疾病預(yù)后的多種因素進行l(wèi)ogistic回歸分析發(fā)現(xiàn)， AP患者的入院早期NLR是AP病情嚴重程度的獨立危險因素，與既往研究[18]一致，可以很好的反映AP發(fā)生時炎癥狀態(tài)的失衡。考慮到后期藥物治療過程中不同藥物可能對白細胞亞群的計數(shù)產(chǎn)生影響(比如美羅培南可以誘導(dǎo)淋巴細胞、亞胺培南可以減少中性粒細胞等[19])，故在本研究中僅收集了入院早期的NLR。

注：a，預(yù)測非MAP的ROC曲線；b，預(yù)測SAP的ROC曲線。

ApoA-Ⅰ是構(gòu)成HDL-C的主要成分，ApoA-Ⅰ通過抑制免疫活性細胞的跨內(nèi)皮遷移，抑制T淋巴細胞誘導(dǎo)的單核細胞活化和細胞因子的產(chǎn)生而具有抗炎作用[20]。AP發(fā)病后早期腸道通透性增加，內(nèi)毒素與炎性細胞因子釋放隨之增加，內(nèi)毒素與脂蛋白的結(jié)合顯示出高特異性，增加的炎性細胞因子將減少肝臟中ApoA-Ⅰ的合成，同時過表達的磷脂酶A2(一種急性期蛋白)加速了ApoA-Ⅰ 的分解代謝[21]，SAP患者早期可能檢測出更低的ApoA-Ⅰ 水平，本研究最終結(jié)果顯示ApoA-Ⅰ 水平與AP的嚴重程度呈明顯負相關(guān)，與既往研究[22]一致。

目前對于TG水平是否與AP病情呈正相關(guān)尚有爭議，既往國內(nèi)外研究[23-26]表明TG水平越高，患者病情越重，AP發(fā)病時患者處于應(yīng)激狀態(tài)，交感神經(jīng)興奮性增強，兒茶酚胺等激素分泌增多，促進TG分解，產(chǎn)生大量游離脂肪酸，導(dǎo)致胰腺腺泡細胞損傷及凋亡，并且高水平的TG分解后可持續(xù)激活胰蛋白酶原生成胰蛋白酶，加劇胰腺組織的自身分解。盡管本研究發(fā)現(xiàn)SAP及MSAP與MAP相比，TG水平有明顯增高的趨勢，但是這種增加尚未呈現(xiàn)等級相關(guān)性，原因可能是納入SAP患者的病因呈多樣性，非HLAP患者入院時TG水平正常或偏低會降低SAP組的平均TG水平。

ROC曲線是實驗室檢測指標臨床診斷性能評價的主要手段，臨床在某些疾病診斷過程中往往不滿足單個檢測指標的應(yīng)用，有時需要幾個檢測項目的聯(lián)合應(yīng)用，目的是為了提高診斷敏感度。本研究最終結(jié)果也證實NLR、ApoA-Ⅰ兩者聯(lián)合預(yù)測AP的病情優(yōu)于單一指標。

綜上所述，AP患者入院早期NLR聯(lián)合ApoA-Ⅰ對于預(yù)測AP病情預(yù)后有一定參考價值，值得臨床上引起重視，但沒有同其他生化標志物如CRP、降鈣素原、尿素氮和IL-6的預(yù)測作用進行比較也是本研究的局限性，同時本研究為單中心回顧性研究，需增加樣本量及進行多中心前瞻性研究后進一步證實。