健脾祛濕和絡方治療特發性膜性腎病的隊列研究

郎 睿，王新慧，張 濤，閆 蕾，梁 瑩，李愛峰，余仁歡

特發性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）為原發性腎小球疾病的常見病理類型，我國的IMN發病率呈逐年上升趨勢。在腎活檢患者中，IMN在原發性腎小球疾病中占24.1%[1]。相對于常規治療方案，IMN中醫方案具有明顯優勢，不良作用相對更少，可有效降低尿蛋白水平，升高血漿白蛋白，改善腎功能，安全性更好[2]。本研究以“陰火學說”為基礎，創立健脾祛濕和絡方，在IMN的臨床治療中取得了一定療效。本研究以健脾祛濕和絡方為主的中醫療法來治療IMN，并評價其有效性、安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 采用隊列研究方法，隨訪2016年7月—2018年12月中國中醫科學院西苑醫院診治的IMN患者147例，期間脫落7例，完成140例（中醫治療組、對照組分別為75例、65例）。2組間一般及疾病情況差異比較無統計學意義（P＞0.05）（表1、2）。

表1 特發性膜性腎病一般情況

表2 病理分級、難治性腎病綜合征[例(%)]

1.2 評價標準 診斷標準：IMN西醫診斷標準根據第3版《腎臟病學》[3]；難治性腎病綜合征定義[4]除符合腎病綜合征診斷標準外，并應用激素治療后發生以下任何一種情況：激素抵抗；激素依賴；頻繁復發。中醫辨證標準[5]包括脾腎氣虛：腰酸和（或）腰痛，水腫，乏力，納差，腹脹，尿頻和（或）夜尿多，大便溏。舌淡伴有齒痕。濕熱：①全身中度以上程度的水腫，和/或胸水、腹水；②癤腫或瘡瘍，咽喉腫痛和/或扁桃體腫痛、腫大；③納差、腹脹，口干不欲飲水；④小便色黃、灼熱或澀痛；⑤腰困和/或痛，肉眼或鏡下血尿；⑥苔黃膩，脈濡，或滑，或滑數。脾腎氣虛、濕熱證各具有2項及以上。納入標準：符合IMN的診斷標準；符合脾腎氣虛、濕熱證中醫辨證；年齡在18～75歲；病程在6個月以上；24 h尿蛋白定量≥0.5 g；腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）（根據MDRD公式計算）≥30 ml/min/1.73 m2。排除標準：①膜性腎病為繼發性（如腫瘤、藥物、乙肝等其他疾病相關）；②eGFR＜30 ml/min/1.73 m2；③自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L濕關節炎、皮肌炎、ANCA相關性小血管炎等）；④傳染性疾病患者（如乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病等）；⑤精神疾病患者，或其他因素導致不能配合完成試驗者；⑥患有嚴重心腦血管疾病、肝臟疾病；⑦患有惡性腫瘤或有該病史；⑧妊娠及哺乳期。脫落標準：入組后因：①自行要求退出；②依從性差，不能配合檢查、治療；③失訪；④因兼夾癥或病情變化，令其退出；未完成觀察的病例。

1.3 治療方法 中醫治療組：健脾祛濕和絡方（漢防己、黃芪、茯苓、生薏米、白術、紫蘇葉等）為主。每日1劑，早、晚餐后分服。濕熱較重者，加黃連、黃芩等。肝郁氣滯，加柴胡、白芍等。血瘀明顯者，加赤芍、川芎等。脾腎陽虛者，加附子、干姜、淫羊藿等。對照組：主要應用免疫抑制治療，參考《KDIGO臨床實踐指南》，將IMN分為低、中、高危分組[6]。低危組：蛋白尿定量水平持續小于4 g/d，且腎功能正常，6個月觀察期內腎功能穩定。中危組：蛋白尿定量水平持續在4～8 g/d，且腎功能正常，6個月觀察期內腎功能穩定。高危組：蛋白尿定量大于8 g/d，腎功能正常；或腎功能異常者。低、中危組在使用血管緊張素轉換酶抑制藥（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）ACEI/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（angiotensin Receptor Blocker，ARB）類藥物治療6個月后，24 h尿蛋白定量持續大于4 g，或超過基線水平50%以上，無下降趨勢，以及高危組，給予免疫抑制治療。根據《KDIGO臨床實踐指南》[6]起始治療首選激素+環磷酰胺（CTX）的治療方案，對于符合初始治療標準、但不愿意接受激素+CTX周期性治療方案，或因CTX不良反應如生育力影響等因素不宜使用者，則選用激素+鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNI）。鑒于CNI的腎毒性，對于eGFR在30～60 ml/（min·1.73 m2）的患者仍首選激素+CTX的治療方案。用法：激素+CTX：CTX沖擊治療，每次800 mg～1 000 mg，靜脈滴注，每月1次，總量為8～12 g。與潑尼松1 mg /(kg·d) 合用，潑尼松不超過60 mg/d；激素+ CNI：環孢素A 3.5～5.0 mg/(kg·d)，或他克莫司0. 050～0.075 mg/(kg·d)，分2次口服，每12 h 1次。與潑尼松0.15 mg/(kg·d) 合用。對于低危組，尿蛋白定量小于4 g/d，采用環孢素A 1.5 mg/(kg·d)，或與潑尼松0.15 mg/(kg·d) 合用。治療過程中輔助應用中藥湯劑（健脾祛濕和絡方以外）辨證治療?；A性治療：使用ARB控制血壓至130/80 mmHg以下，飲食療法。如血壓控制不達標可聯合其他類降壓藥；高凝狀態，可口服抗血小板藥物/脈血康膠囊，或低分子肝素皮下注射；感染，給予抗生素；高脂血癥嚴重者，給予他汀類口服；嚴重低蛋白血癥伴水腫，可補充白蛋白并給予利尿劑。針對心衰、重癥感染、電解質紊亂等嚴重并發癥，及時處理。隨訪時間在6個月及以上。

1.4 觀察指標 主要療效性指標：①24 h尿蛋白定量；②血漿白蛋白；③中醫證候積分：將脾腎氣虛、濕熱證的各臨床癥狀量化，將主要癥狀（身倦乏力、氣短懶言、腰膝酸痛、水腫、口苦黏膩、尿短赤澀痛、皮膚癤腫、苔黃膩等）按嚴重程度記0、3、6、9分，將次要癥狀（脘腹脹滿、食少納呆、大便稀溏、夜尿清長、口干不欲飲等）按嚴重程度記0、2、4、6分，中醫證候積分為各癥狀評分相加所得總分，越高則癥狀越重[5]。次要療效性指標：腎功能（包括eGFR、血肌酐及尿素氮）、血脂（包括三酰甘油和膽固醇）。安全性指標：主要為一般查體，心電圖，血常規、尿常規、便常規、肝功能、腎功能等。

1.5 療效評價 西醫療效標準：①完全緩解：24 h尿蛋白定量＜0.3 g，間隔1周以上達標2次，血漿白蛋白、腎功能正常；② 部分緩解：24 h尿蛋白定量＜3.5 g，下降幅度較峰值＞50%；時間在1周以上2次達標，血漿白蛋白改善或維持正常、腎功能基本穩定；③未達到完全緩解、部分緩解標準者評定為無效。有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。主要終點事件評價：①血肌酐翻倍：間隔4周及以上2次化驗均測定血肌酐數值升高為基線的2倍及以上。②終末期腎衰竭：需血液透析、腹膜透析等腎臟替代長期治療或移植。③患者死亡。

1.6 統計學處理 應用SPSS 20.0軟件對數據進行統計學處理，計量資料以±s表示；2組計量資料如不滿足正態分布，則以Mann-Whitney U；若滿足方差齊性判斷采用Levene's，方差齊用成組t檢驗；方差不齊用Mann-Whitney U；多組計量資料如不滿足正態分布，以Kruskal-Wallis H；若滿足，方差齊性判斷應用Levene's，方差齊，則以單因素方差分析；不齊用Kruskal-Wallis H；計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 實驗室指標治療前后情況比較 2組治療前相關指標差異均無統計學意義；2組尿蛋白定量治療后均下降（P＜0.05），中醫治療組治療12個月后較對照組更低（P＜0.05）；中醫治療組治療12個月后血漿白蛋白較對照組高（P＜0.05）；治療12個月中醫治療組尿素氮較對照組低（P＜0.05）；對照組治療6、12個月，中醫治療組治療12個月膽固醇、三酰甘油較治療前降低（P＜0.05）（表3）。

表3 2組特發性膜性腎病患者實驗室指標

2.2 療效比較 中醫治療組治療12個月有效率較對照組高（P＜0.05）（表4）。

表4 2組特發性膜性腎病患者療效比較

2.3 中醫證候積分比較 治療6、12個月，中醫治療組證候積分較治療前降低（P＜0.05），中醫治療組相對對照組更低（P＜0.05）（表5）。

表5 2組特發性膜性腎病患者中醫證候積分

2.4 主要終點事件評價 對照組5例（7.7%）發生血肌酐翻倍、2例（3.1%）進入總末期腎衰竭；中醫治療組3例（4.0%）發生血肌酐翻倍、無進入總末期腎衰竭病例，2組比較無統計學意義（P＞0.05）。

2.5 安全性評價 與中醫治療組比較，糖尿病、肝功能異常發生率對照組更高（P＜0.05），感染發生率對照組略高（表6）。

表6 2組特發性膜性腎病患者合并癥[例(%)]

3 討論

臨床方面IMN患者多見蛋白尿、水腫，多將本病歸屬于中醫“水腫”“水氣病”等范疇。其核心病機在于本虛標實，本虛多為脾腎虧虛，標實多為濕、熱、痰、瘀、水。證候學研究認為脾虛證在IMN的諸多證型中比例最高[7]。濕熱證和血瘀證為IMN的最常見兼證，從清熱祛濕、活血通絡是慢性腎炎常用的臨床治法[8-9]。在IMN患者中，脾虛兼濕熱為常見的證候學特點。以“陰火學說”為基礎，結合“水氣病”理論中的部分內容，構建了具有益氣健脾、清熱祛濕、活血和絡功效的健脾祛濕和絡方，在IMN的臨床治療中取得了良好療效。對難治性膜性腎病的緩解率高達80%[10]。健脾祛濕和絡方可提高nephrin和podocalyxin在損傷足細胞中的表達，改善腎小球濾過屏障。其機制可能為抑制了mTOR在損傷足細胞內活化，降低了P-P70S6K、P-4EBP1合成，并上調LC3-Ⅱ，以恢復細胞自噬，修復足細胞[11]。

本研究將健脾祛濕和絡方為主的中醫方案用以IMN的治療，以免疫抑制治療輔助中藥的常規中西醫結合療法為對照，療效和安全性評價良好。研究結果顯示，治療后，中醫治療組、對照組尿蛋白定量均下降，中醫治療組血漿白蛋白升高；2組腎功能穩定，膽固醇、三酰甘油下降；中醫治療組中醫證候積分、總有效率高于對照組。中醫治療組尿蛋白定量的遠期改善更為明顯，在升高血漿白蛋白方面表現出一定優勢。與健脾祛濕和絡方治療IMN治法相近的益氣活血利濕中醫治療方案[2]及陳氏腎9方的臨床研究[12]結果與本研究結果相近似。

本項研究難治性腎病綜合征病例相對較多、病情偏重，可能對本項研究的臨床療效有一定的影響，導致治療6個月時有效率偏低。同時，經典的Ponticelli方案和CsA、CTX在IMN長療程治療中均有較高的復發率[13-14]，這與本研究中對照組的療效情況具有一定相關性。而中醫治療組在治療12個月后總有效率明顯提高，具有較好的遠期臨床療效，這與既往治療難治性膜性腎病的研究結果相似[10]。

2組間血漿白蛋白變化程度與2組尿蛋白定量變化的趨勢間存在差異，這提示以健脾祛濕和絡方為主的治療方案提高血漿白蛋白的作用可能獨立于降低尿蛋白作用之外。健脾祛濕和絡方中黃芪、白術等藥物具有益氣健脾之功，黃芪能夠改善蛋白質代謝[15]，白術可能通過調節胃腸道功能方面改善蛋白質代謝[16]，進而升高IMN患者血漿白蛋白水平。

臨床終點事件發生率上，2組間差異無統計學意義。通過回顧2組臨床終點事件病例發現，其共性在于病情重、蛋白尿多、白蛋白低、治療反應差。完成病例中8.6%（12/140）患者的腎功能在納入前即異常、血肌酐升高，可能與大量蛋白尿長期存在，腎小球高濾過，硬化漸進性加重，并引起腎小管和間質損害有關；其次，血漿白蛋白水平較低、膠體滲透壓下降導致有效循環血容量下降，以及由此引起反射性神經-內分泌性血管收縮反應，進一步減少有效循環血容量，降低腎小球濾過率；此外，高危組患者中也可存在腎功能異常，在既往治療中大劑量使用CNI等腎毒性藥物也會造成腎損傷。加之療程中發生的感染、使用造影劑和免疫抑制劑等因素，進一步加重了腎臟損傷，誘導了終點事件的產生。

安全性方面2組均出現的合并癥為糖尿病、肝功能異常和感染。心腦血管疾病（如心腦血管意外、高血壓、心律失常等）、消化道出血等亦有發生。以激素及免疫抑制劑為主的治療上，糖尿病、肝功能異常的發生率較中醫治療組更高。感染主要與糖皮質激素和免疫抑制劑的使用、疾病本身和免疫抑制治療造成的免疫力低下以及病情輕重程度有關。糖尿病、肝功能異常主要與糖皮質激素及鈣調神經磷酸酶抑制劑的使用具有一定關聯性。他汀類的使用也會導致肝功能異常的發生。

綜上所述，以健脾祛濕和絡方為主的IMN治療方案在降低尿蛋白、升高白蛋白、改善中醫證候和臨床癥狀方面顯示出了更為優異的療效。在降低蛋白尿水平、升高血漿白蛋白、改善臨床癥狀、提高生活質量等方面，顯示出良好的臨床遠期療效和較高的安全性。