丁酸氯維地平合成研究進展

李 麗，趙僧群，韓莎莎，劉 宇

(遼寧大學 藥學院，遼寧 沈陽 110036)

0 引言

丁酸氯維地平，它的化學名稱：4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯；分子式：C21H23Cl2NO6；相對分子質量456.3.丁酸氯維地平是一對外消旋混合物，其中每一種構型都具有相同的抗高血壓活性.它是一種鈣通道拮抗劑，屬于二氫吡啶類.由Astra Zeneca公司研制開發的.產品名稱是Cleviprex.美國食品藥品監督管理局(FDA)于2008年8月批準，作為一種新型靜脈降壓藥，具有快速起效和快速消除作用.用于不宜口服或口服無效的高血壓的治療.也可用于手術后急性血壓升高的治療，可通過增量測量準確控制血壓.與目前許多經腎或肝靜脈注射的降壓藥不同，本品在血液和組織中代謝，因此不儲存在體內[1-2].但也有副作用，包括反射性心動過速和全身低血壓.最常見的副作用是嘔吐、惡心和頭痛.本品是10年來FDA批準的第一種新型靜脈降壓藥[3].

丁酸氯維地平的合成方法經文獻報道的主要有三種，但都要通過Hantzsch方法，先合成中間體4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，再改變側鏈的結構來得到丁酸氯維地平.方法1所需的原料是3-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸(2-甲硫基)乙酯以及2，3-二氯苯甲醛，經過環化反應得到中間體4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲酯(2-甲硫基乙基)酯，然后再與鹵代烴碘甲烷發生反應生成鎓鹽，反應完成后，再與氯化丁酸甲酯發生反應，選擇性水解得到丁酸氯維地平[4-8].

1 丁酸氯維地平合成方法一

Andersson等以 2，3-二氯苯甲醛為原料，與乙酰乙酸甲酯經 Knoevenagel 縮合反應，生成 3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基丙烯酸甲酯，然后直接與3-氨基-2-丁烯酸(1-氧代丁氧基)甲酯在堿性作用下縮合生成丁酸氯維地平，或者是與3-氧代丁酸(1-氧代丁氧基)甲酯在氨氣作用下縮合生成丁酸氯維地平[4].合成步驟如圖1所示.

圖1 Andersson以2，3-二氯苯甲醛為原料的兩種合成路線

李樹成等在此基礎上，參考前人的成果[5-7]，反應使用三個起始原料包括有乙酰乙酸乙酯與另外兩個化合物反應，2，3-二氯苯甲醛和氨基巴豆酸甲酯，通過成環反應后，得到環化物，然后發生水解反應，選擇性地生成中間體4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯鉀鹽，再經過中間體與丁酸氯甲酯的加成反應，增加了中間體吡啶環側鏈的長度，生成了目標產物丁酸氯維地平[12].合成步驟如圖2所示.

圖2 李樹成對合成路線的改進

改進合成路線之后，新的合成方法更適合工業化生產，中間體的合成和質量可以得到很好的控制，改進后的操作方法更加簡單便捷，反應條件更加溫和，更有利于工業化生產.

2 丁酸氯維地平合成方法二

采用起始原料2，3-二氯苯甲醛與乙酰乙酸甲酯發生反應，在濃氨水環境下，二者發生閉環反應，得到中間體4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二甲酯，然后發生選擇性水解反應，在發生水解反應的那一側鏈，通過中間體與丁酸氯甲酯之間的加成反應，增加了中間體吡啶環側鏈的長度，最終獲得目標產物酸氯維地平[8-9].

潘自國等對上述方法進行了改進，不再使用氨水，而是選用了另一種銨鹽乙酸銨.并在超聲作用下，得到了4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二甲酯.通過采用羧酸酯酶替代氫氧化鈉，實現了高選擇性水解反應，得到了4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯，在這個中間體的基礎上，其吡啶環側鏈再與正丁酸氯甲酯發生最后一步反應，得到目標產物抗高血壓藥物丁酸氯維地平[10].合成步驟如圖3所示.

圖3 潘自國改進的合成路線

經過改造后的反應條件不劇烈，反應結束后，不需要經過繁雜的后處理，操作便捷更適合工業化生產.

3 丁酸氯維地平合成方法三

采用的主要原料有3-氨基巴豆酸甲酯和2，3-二氯苯甲醛以及乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯，三者經過縮合閉環反應后，得到4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基(2-氰基乙基)酯，之后發生選擇性水解，然后再經酸化，以及側鏈與正丁酸氯甲酯之間的選擇性水解，得到最終產物丁酸氯維地平，其中一種反應底物乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯是由雙乙烯酮制備的[11].

張婧在他人的基礎之上[12-15]，改變反應條件，優化合成路線，使用雙乙烯酮和3-羥基丙腈作為反應原料，催化劑是三乙胺，反應溶劑是四氫呋喃(THF)，二者反應得到乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯，相比于不加溶劑使用THF做溶劑時反應速度明顯加快，反應后，先用檸檬水沖洗中和反應中的堿，然后再蒸餾除去三乙胺，第二步反應使用2，3-二氯苯甲醛和3-氨基巴豆酸甲酯以及所得到產物乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯，這三者發生Hantzsch反應，縮合閉環生成中間體4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸甲基(2-氰基乙基)酯，反應溶劑是甲醇，因為室溫下各反應物都可溶解甲醇.另外，也可以選擇異丙醇作為反應溶劑.經過試驗，采用二者做溶劑均可得到閉環中間體產物，二者對反應收率的影響不大.得到的中間體產物結構為3-二氫吡啶環，它的3/5位各有一個酯基，因此這步水解反應需要有選擇性，只能水解(2-氰基乙基)酯，而不水解另一邊的甲酯.弱堿硫化鈉可以脫去羧酸有效保護基2-氰基乙基，而不與另一邊的甲酯反應，是一種高選擇性的方法：首選將4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸甲基(2-氰基乙基)酯選擇性地生成單甲酯，該反應條件溫和，不用加熱，反應時間短，然后與正丁酸氯甲酯發生反應得丁酸氯維地平[16].這個反應的合成路線所需原料簡單易得，具有較高的選擇性，但是雙乙烯酮制備乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯的這步反應操作不方便，具有一定的危險性，反應過程中要注意安全.

馬俊等[17]報道了以雙乙烯酮為原料，與羥基腈類化合物和醋酸銨反應得到氨基巴豆酸腈基酯類化合物，按照上述方法，發生Hantzsch縮合反應，得到成環中間體，然后再使化合物成鹽，接下來再成酯，最后得到目標化合物，合成步驟如圖4所示.

圖4 馬俊以雙乙烯酮為原料合成路線

這個反應不劇烈，很溫和，反應條件也穩定，反應結束后，不需要太多的處理，操作比較簡單，可以降低工業成本，這是一種適合工業生產的合成工藝.

孫華軍參考相關文獻報道[4-5，18-23]，進行了工藝改進，反應物選用3-羥基丙腈和雙乙烯酮，溶劑和催化劑分別為醋酸乙酯和三乙胺，經過反應得到了乙酰乙酸氰乙酯，再和醋酸銨發生反應，得到產物3-氨基巴豆酸氰乙酯，它和2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯反應，進過環化后，得到了中間體2-氰乙基甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，接下來使用氫氧化鈉對這個中間體進行選擇性水解，并且使用乙酸來中和氫氧化鈉水解后的產物，就得到了另一個中間體，4-(2′，3′-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯，它會跟正丁酸氯甲酯發生反應，得到最終丁酸氯維地平.但是通過我們的驗證實驗所制得的產物不是純凈的，含量是比較低的，需要進一步純化.總之，這條合成路線，反應條件溫和，操作簡單便捷，適合工業化生產.

陳紀等[24]以3-羥基丙腈和雙乙烯酮為原料，室溫下制備乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯，直接加入氨水析出固體水洗后得白色固體3-氨基-2-丁烯酸-(2-氰基)乙酯.同時又以2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯在2-吡啶甲酸和哌啶的催化下加熱制得3-(2，3-二氯苯基)-2-乙?；?丙烯酸甲酯，兩者在乙醇中回流環合制得略帶黃色固體，與氫氧化鈉水解，然后在碳酸氫鉀的催化下與正丁醇氯甲酯在乙腈中回流生成丁酸氯維地平.合成步驟如圖5所示.

圖5 陳紀以3-羥基丙腈和雙乙烯酮為原料的合成路線

考慮到上述合成路線的優缺點，趙華堂[25]在此基礎上設計了另外一條合成路線，反應所需的原料是乙酰乙酸叔丁酯和2，3-二氯苯甲醛以及β-氨基巴豆酸甲酯，其中β-氨基巴豆酸甲酯由乙酰乙酸甲酯經氨解制備，乙酰乙酸叔丁酯和2，3-二氯苯甲醛發生Knoevenage反應，生成2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸叔丁酯，然后再發生選擇性水解，與丁酸氯甲酯縮合，最后與β-氨基巴豆酸甲酯環合得丁酸氯維地平.合成步驟如圖6所示.

這條反應路線所需的原料價格便宜，反應條件不劇烈，反應所需的操作不復雜，并且不需要繁雜的操作設備，反應路線分布環合，水解反應具有良好的選擇性，具有良好的工業化前景.

陳剛勝[26]設計了一條只有三步的化學反應，以3-氨基巴豆酸氰乙酯和2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯作為反應物，二者在異丙醇中環化，然后發生選擇性水解得到中間體，最后與丁酸氯甲酯反應得到最終產物丁酸氯維地平.合成步驟如圖7所示.

圖6 趙華堂改進的合成路線

圖7 陳剛勝三步化學反應合成路線

這條合成路線的優點為：反應所需的原料很容易獲取，反應步驟不長，反應所需條件不劇烈，得到的產物收率比較高，適合工業生產.

Kosugi等[27]報道了以2，3-二氯苯甲醛為原料，與乙酰乙酸甲酯經 Knoevenagel 縮合反應，生成3-(2，3-二氯苯基)-2-乙?；┧峒柞ィc3-(1-苯基乙胺基)-2-丁烯酸(1-烯丙基)酯發生 Michael 加成反應，接下來發生下一步反應成環，然后脫去苯乙基，所得的產物不純，還得經過色譜純化，得到中間體4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基烯丙酯，然后使用四(三苯膦)化鈀作為催化劑來脫去烯丙基，得到4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯，最后它再與丁酸鹵代甲酯在堿作用下生成丁酸氯維地平.合成步驟如圖8所示.

Andersson等[28]報道了3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基丙烯酸(1-氧代丁氧基)甲酯與氨基巴豆酸甲酯在堿作用下直接縮合生成丁酸氯維地平以及3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基丙烯酸(1-氧代丁氧基)甲酯與乙酰乙酸甲酯在氨氣作用下直接縮合生成丁酸氯維地平.合成步驟如圖9所示.

圖8 Kosugi以2，3-二氯苯甲醛為原料的合成路線

圖9 Andersson的兩條反應路線

2018年有研究[29]報道了一種高純度丁酸氯維地平的制備方法，反應步驟為：第一步，采用2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸氰乙酯做反應底物，異丙醇做反應溶劑，反應時間為6～8 h，反應需要在加熱的條件下進行，反應完成后降溫到35 ℃～45 ℃，加堿，保溫攪拌反應2～4 h，加活性炭脫色5～15 min，過濾，所得的濾液需要在30 ℃～40 ℃的條件下滴加鹽酸溶液，使pH值調節到5～6，之后在40 ℃～50 ℃的條件下減壓干燥制得中間體4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸.第二步，將所得的中間體、正丁酸氯甲酯和碳酸鉀加入到乙腈中，反應時間為4～6 h，反應首先需加熱至回流，然后降到室溫，再過濾，濾液于 40 ℃～50 ℃減壓濃縮至干后加乙酸乙酯溶解，再加活性炭脫色5～15 min，過濾，濾液于30 ℃～40 ℃滴加正己烷析晶并過濾，最后在40 ℃～50 ℃下減壓干燥得目標產物丁酸氯維地平.

4 總結與展望

丁酸氯維地平靜脈注射乳劑是2008年美國FDA批準上市的藥物，其活性成分氯維地平是一種超短作用的第3代二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，丁酸氯維地平能夠降低外周血管的阻力，但是不擴張靜脈容量血管，所以它是具有選擇性的動脈血管擴張劑，適合用于靜脈注射給藥.相關文獻報道的合成方法主要有3種，但是每種合成方法都存在一些問題：反應底物價格昂貴，有毒性，反應時間長，反應步驟繁多，反應過程復雜，副產物多等等.經過人們不斷優化合成路線，未來的丁酸氯維地平的合成路線不斷朝著安全、節能的綠色化學反應方向發展.