血清25羥維生素D水平與急性缺血性腦卒中患者腦梗死體積及頸內動脈狹窄的關系

陳梅鵑，王滔，劉樂梅，文雯，王利

樂山市人民醫院老年病科1、放射影像科2，四川 樂山 614000

急性缺血性腦卒中是臨床上較為常見的卒中類型，占腦卒中的70%～80%，患者具有較高的致殘率和致死率，是心腦血管疾病防治的重點之一，但目前仍然缺乏急性缺血性腦卒中的特效藥，早診斷早治療對于患者預后的改善具有重要意義[1]。與影像學檢查相比，血清學檢測因其檢測快速簡便和靈敏度高等優點而逐漸得到關注[2]。維生素D在體內主要以25羥維生素D [25 hydroxyvitamin D，25(OH)D]的形式存在，并且25(OH)D是脂質代謝的中間產物，參與脂質代謝過程[3]。25(OH)D水平下降與冠心病和充血性心力衰竭等心腦血管疾病發病密切相關，在冠心病和充血性心力衰竭的診斷和治療中具有一定臨床價值。目前仍然缺少診斷急性缺血性腦卒中的血清學指標，對于腦梗死體積以及頸內動脈狹窄的影響因素也仍然缺乏了解。本研究通過檢測血清25(OH)D水平，旨在探討其與腦梗死體積以及頸內動脈狹窄的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年10月至2019年10月樂山市人民醫院診治的200例急性缺血性腦卒中患者作為研究對象。納入標準：(1)均符合中華醫學會神經病學分會制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[4]；(2)發病72 h 之內入院；(3)臨床資料完整；(4)入院后行頭部核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查和頸內動脈彩超檢查。排除標準：(1)合并腫瘤患者；(2)肝腎功能嚴重損傷者；(3)存在自身免疫性疾病；(4)存在全身性感染性疾??；(5)存在顱腦損傷和腦出血；(6)甲狀腺疾病患者。200例中男性109例，女性91例；年齡45～83歲，平均(62.94±15.29)歲；體質量指數(BMI)20.0～25.5 kg/m2，平均(23.36±1.55)kg/m2；有吸煙史61例，無吸煙史139例；有酗酒史48例，無酗酒史152 例；有高血壓史117 例，無高血壓史83 例；有糖尿病史82例，無糖尿病史118例。根據患者的頸部血管彩超結果分為頸內動脈正常組69 例和頸內動脈狹窄組131例。根據患者的MRI檢查結果記錄患者頭部梗死病灶的長徑、寬徑和層數，根據簡易多田公式[5]對病灶體積進行計算：病灶體積=長徑×寬徑×層數×0.35。根據梗死病灶體積大小將患者進一步分為小體積組(梗死病灶體積≤1 cm3)108 例、中體積組(1 cm3＜梗死病灶體積＜20 cm3)48 例和大體積組(梗死病灶體積≥20 cm3)44例。臨床研究開展前均與患者簽署知情同意書，并且經過醫院倫理委員會審核。

1.2 檢測方法 患者入院當日采集空腹靜脈血5 mL，室溫靜置30 min 后，以5000 r/min 的轉速、12.5 cm的離心半徑離心15 min，將上清液轉移至另一潔凈離心管中，-80℃凍存。采用酶聯免疫吸附法檢測血清25(OH)D 水平，采用25(OH)D 檢測試劑盒(購自上海羅氏制藥有限公司)檢測血清25(OH)D 水平。采用HITACHI LAbOSPECT 008 AS 全自動生化分析儀(購自日本日立株式會所)檢測甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、載脂蛋白和白蛋白水平。采用血糖檢測儀(購自華廣生技股份有限公司，型號：GM700)檢測血糖水平。采用血壓測量儀(購自歐姆龍大連有限公司，型號：HEM-8102A)檢測收縮壓和舒張壓。

1.3 統計學方法 應用SPSS20.0 統計學軟件對臨床數據進行分析。計量資料呈正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用方差分析。計數資料比較采用χ2檢驗，應用多因素Logistic回歸模型分析腦梗死體積以及頸內動脈狹窄的影響因素，采用Pearson 相關性分析血清25(OH)D 水平與頸內動脈狹窄率和腦梗死體積的相關性，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 頸內動脈正常組和頸內動脈狹窄組患者的臨床相關資料比較 頸內動脈狹窄組和頸內動脈正常組患者的性別、年齡、BMI、吸煙史、酗酒史、高血壓史、糖尿病史、血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白、載脂蛋白和白蛋白水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。頸內動脈狹窄組患者的收縮壓、舒張壓、總膽固醇和低密度脂蛋白水平明顯高于頸內動脈正常組，而25(OH)D水平明顯低于頸內動脈正常組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 頸內動脈正常組和狹窄組患者的臨床相關資料比較(±s)

表1 頸內動脈正常組和狹窄組患者的臨床相關資料比較(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

臨床資料男/女(例)年齡(歲)BMI(kg/m2)吸煙史(例)有/無酗酒(例)有/無高血壓史(例)有/無糖尿病史(例)有/無收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)血糖(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)總膽固醇(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)高密度脂蛋白(mmol/L)載脂蛋白(mmol/L)白蛋白(g/L)25(OH)D(mmol/L)頸動脈正常組(n=69)38/3162.47±17.3523.15±2.1820/4915/5438/3127/42121.48±11.4672.39±6.836.08±1.691.90±0.534.37±1.212.13±0.591.38±0.381.11±0.3139.65±11.0138.29±8.32頸動脈狹窄組(n=131)71/6063.19±20.3823.47±2.3241/9033/9879/5255/76145.23±14.3891.71±9.086.21±2.002.08±0.675.21±1.683.82±1.231.27±0.411.18±0.3841.01±13.2316.85±5.58 t/χ2值0.0140.2500.9450.1140.2950.5100.15211.87215.5070.4601.9353.67510.7491.8451.3160.73121.230 P值0.9060.8030.3460.7360.5870.4750.6960.0000.0000.6460.0540.0000.0000.0670.1900.4660.000

2.2 急性缺血性腦卒中患者頸內動脈狹窄的多因素Logistic 回歸分析 以頸內動脈是否狹窄作為因變量，表1 中有統計學意義的變量為自變量進行多因素Logistic 回歸分析(α入=0.05，α出=0.10)，結果顯示，收縮壓、舒張壓、總膽固醇和低密度脂蛋白是急性缺血性腦卒中患者頸內動脈狹窄的獨立危險因素(P＜0.05)，而25(OH)D 是其保護因素(P＜0.05)，見表2。

表2 急性缺血性腦卒中患者頸內動脈狹窄的多因素Logistic回歸分析

2.3 小體積組、中體積組和大體積組的臨床相關資料比較 小體積組、中體積組和大體積組的性別、年齡、BMI、吸煙史、酗酒史、高血壓史、糖尿病史、收縮壓、舒張壓、血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白、載脂蛋白和白蛋白水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)。大體積組患者的總膽固醇和低密度脂蛋白水平明顯高于中體積組和小體積組，而25(OH)D水平明顯低于中體積組和小體積組，中體積組總膽固醇和低密度脂蛋白水平明顯高于小體積組，而25(OH)D水平明顯低于小體積組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 急性缺血性腦卒中患者腦梗死體積的多因素Logistic回歸分析 以腦梗死體積作為因變量，表3中有統計學意義的變量為自變量進行多因素Logistic回歸分析(α入=0.05，α出=0.10)，結果顯示，總膽固醇和低密度脂蛋白是急性缺血性腦卒中患者腦梗死體積的獨立危險因素(P＜0.05)，而25(OH)D是其保護因素(P＜0.05)，見表4。

2.5 血清25(OH)D 水平與頸內動脈狹窄率和腦梗死體積的相關性 Pearson 相關性分析顯示，血清25(OH)D 水平與頸內動脈狹窄率和腦梗死體積均呈負相關性(r=-0.593、-0.562，P＜0.05)，相關性曲線見圖1。

表3 小體積組、中體積組和大體積組的臨床相關資料比較(±s)

表3 小體積組、中體積組和大體積組的臨床相關資料比較(±s)

注：與小體積組比較，aP＜0.05；與中體積組比較，bP＜0.05。

臨床資料男/女(例)年齡(歲)BMI(kg/m2)吸煙史(例)有/無酗酒(例)有/無高血壓史(例)有/無糖尿病史(例)有/無收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)血糖(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)總膽固醇(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)高密度脂蛋白(mmol/L)載脂蛋白(mmol/L)白蛋白(g/L)25(OH)D(mmol/L)小體積組(n=108)61/4763.19±15.4123.09±2.2933/7526/8263/4546/62136.79±13.5484.49±8.376.11±0.621.98±0.344.32±0.882.11±0.431.37±0.361.12±0.1939.44±10.1831.02±8.01中體積組(n=48)25/2362.31±13.5523.67±2.2314/3411/3728/2019/29135.44±12.7885.72±8.096.14±0.642.05±0.355.02±1.02a 3.74±0.76a 1.26±0.211.18±0.2040.21±9.7320.81±4.25a大體積組(n=44)23/2163.02±14.6623.68±2.3014/3011/3326/1817/27139.38±13.5385.67±8.326.33±0.702.08±0.376.28±1.28ab 5.45±1.11ab 1.21±0.201.22±0.2143.60±9.7511.37±2.32ab F/χ2值0.2340.3411.4730.0760.0550.0080.2550.5840.8560.2771.1894.35016.9690.8531.7920.54810.192 P值0.8890.7330.1430.9620.9730.9960.8800.5600.3930.7820.2360.0000.0000.3950.0750.5840.000

表4 急性缺血性腦卒中患者腦梗死體積的多因素Logistic回歸分析

圖1 血清25(OH)D水平與頸內動脈狹窄率和腦梗死體積的相關性分析

3 討論

急性缺血性腦卒中具有較高的致死率和致殘率，對人們的生命健康造成嚴重影響[6]。腦梗死體積增大以及頸內動脈狹窄是急性缺血性腦卒中患者病情惡化的兩個關鍵性臨床表現[7]，因此尋求與腦梗死體積和頸內動脈狹窄密切相關的血清標志物并將其應用于急性缺血性腦卒中的診斷和治療，對于改善患者預后具有重要意義。

本研究發現血清25(OH)D 水平下降與頸內動脈狹窄的發生密切相關，并且血清25(OH)D水平與頸內動脈狹窄率呈負相關。近年來的研究報道顯示，維生素D缺乏在心腦血管疾病患者當中較為常見，是腦梗死、高血壓和急性冠脈綜合征等心腦血管疾病發病的主要危險因素之一[8]。25(OH)D是反映機體內維生素D水平的重要指標[9]，25(OH)D發揮作用的分子機制主要包括三個方面：首先，維生素D 受體是25(OH)D 的主要作用靶點，在免疫細胞細胞膜上分布有大量的維生素D 受體，25(OH)D 與維生素D 受體結合會抑制免疫細胞中的炎癥信號通路，使得免疫細胞分泌的白介素-10 和腫瘤生長因子-β等抗炎因子水平上調，而白介素-6和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子水平下調，進而抑制炎癥反應的發生[10]；其次，維生素D受體在血管平滑肌細胞以及血管內皮細胞中均有表達，25(OH)D 與維生素D 受體結合后會抑制血管平滑肌細胞增殖以及血管內皮細胞的鈣化，進而對血管內皮功能造成影響，產生相應的病理性改變[11]；最后，25(OH)D 能夠抑制體內的腎素-血管緊張素-醛固酮系統中的腎素表達，使得機體的腎素水平下調[12]。故筆者大膽推測，急性缺血性腦卒中患者中血清25(OH)D 水平影響頸內動脈狹窄的可能機制如下：血清25(OH)D水平下降會激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，使得患者體內的脂質代謝途徑異?；罨?，脂質代謝過程中大量合成脂質分子并進入到血液中，進而導致脂質分子在血管內壁堆積，最終造成了頸內動脈狹窄[13-14]。本研究還發現患者血壓升高、總膽固醇水平及低密度脂蛋白水平升高是頸內動脈狹窄的主要危險因素，分析其原因為血壓升高會造成血管承受壓力增加，血壓升高是血管病理性改變的主要危險因素，因此長期的高血壓狀態會引發患者的血管發生相應的病理性改變，使得血管的彈性下降并逐漸發生收縮，最終可能導致頸內動脈狹窄的發生；總膽固醇水平和低密度脂蛋白水平偏高均說明患者體內的脂質分子水平和脂質代謝水平異常，過量的脂質分子在血管中堆積導致頸內動脈狹窄的發生[15-16]。

進一步研究表明血清25(OH)D 水平下降會促進腦梗死體積的增加，分析其原因為25(OH)D能夠抑制炎癥反應和氧化應激的發生。LORENZANO 等[17]的研究發現氧化應激會促進腦損傷的發生，并且其與腦梗死體積之間呈正相關性，而WANG等[18]的研究表明炎癥因子水平與腦卒中患者腦梗死體積聯系密切，因此25(OH)D作用于免疫細胞上的維生素D受體，使得免疫細胞分泌的炎癥因子和氧化應激分子水平下降，進而抑制患者體內的炎癥反應和氧化應激，使得腦梗死體積下降[19]。

綜上所述，頸內動脈狹窄以及腦梗死體積較大的急性缺血性腦卒中患者血清25(OH)D水平下降，血清25(OH)D 水平與頸內動脈狹窄率和腦梗死體積均呈負相關性，其在急性缺血性腦卒中患者的診斷和治療中具有一定的臨床價值。