大補元煎加味聯合針刺治療對心腎氣虛型心律失常老年患者中醫證候積分及NF-κB信號通路的影響

張茜，毛艷

西安市中醫醫院老年病科，陜西 西安 710021

心律失常是器質性心臟病常見癥狀之一，若未予以及時糾正，會加重原有心臟疾病，誘發嚴重終點事件，甚至猝死[1]。心律失常發病機制較為復雜，有學者認為，核轉錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)水平高低與心律失常狀態存在一定關聯性[2]。目前臨床治療心律失常多以抗心律失常藥物為主，雖具有起效迅速優勢，但其有效率僅為40.0%～50.0%[3]，且部分患者會出現乏力、惡心嘔吐等一系列不良反應，增加復發率。近年來，中醫憑借多靶點、多途徑優勢在心律失常治療過程中受到臨床廣泛關注。中醫認為，心律失常歸屬于“心悸”“怔忡”“脈結代”等范疇，心臟氣陰虧虛、血脈瘀滯、痰濁內阻、痰瘀日久耗傷氣陰為主要病機，治療應著重于活血化瘀、補腎益氣[4]。大補元煎具有補益腎氣、活血祛瘀的功效；針刺內關穴能達到寧心安神、理氣止痛的目的。然而關于大補元煎加味聯合針刺對心腎氣虛型心律失常患者的干預作用仍需進一步證實。基于此，本研究首次采用大補元煎加味聯合針刺，探討其對心腎氣虛型心律失常老年患者中醫證候積分及NF-κB信號通路的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月至2019年12月西安市中醫醫院收治且符合以下納入和排除標準的116 例心腎氣虛型心律失常老年患者為研究對象，按簡單隨機化方法分為觀察組和對照組各58 例。兩組患者的基本資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經我院倫理委員會審核同意，所有患者及家屬知情同意。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 選取標準

1.2.1 納入標準 (1)均經心電圖與超聲心動圖檢查證實為心律失常；(2)屬心腎氣虛型，胸悶痛，或以刺痛為主，心悸，氣短，頭暈，聲低懶言，神疲乏力，自汗，腰膝酸軟，小便頻，夜尿多，舌淡，苔白，或有青紫色斑點，脈弱或澀；(3)年齡＞60歲，且NYHA分級為Ⅰ～Ⅲ級；(4)臨床資料完整；(5)患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 (1)既往有鹽酸胺碘酮等藥物過敏史者；(2)合并嚴重心力衰竭、急性心肌梗死、急性心肌炎或不明原因心動過緩者；(3)近4周內有其他抗心律失常藥物服用史者；(4)肝腎等重要臟器器質性病變者；(5)合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病或肺結核等疾病者；(6)老年癡呆者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 所有患者均予以抗凝、降脂、擴張冠狀動脈等對癥處理。同時口服鹽酸胺碘酮(廣州白云山醫藥集團股份有限公司白云山制藥總廠，國藥準字H44021436)，0.2 g/次，第1 周3 次/d，第2 周2 次/d，第3周直至療程結束均為1次/d。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎上加用大補元煎加味聯合針刺，其中大補元煎加味藥方組成：炙甘草15 g，當歸15 g，田七10 g，杜仲15 g，枸杞子15 g，黨參30 g，延胡索15 g，山茱萸15 g，山藥15 g，熟地黃30 g。血瘀重舌紫者加桃仁10 g，紅花15 g；便秘者加火麻仁15 g；腹脹腹瀉且舌苔白厚者，加炒白術10 g；消化不良者，加焦山楂15 g。水煎取汁，分早晚各溫水服用1 次，1劑/d。針刺具體步驟：取仰臥位，選擇兩側內關穴，常規消毒，采用毫針針刺穴位，深度為0.8寸，實施平補平瀉法針刺，得氣后留針30 min，隔10 min后再針刺1次，直到針感放射到胸部，1次/d。兩組均連續治療4周。

1.4 觀察指標與檢測(評價)方法 (1)臨床療效。療效判定標準：治療后，胸悶痛、心悸怔忡、氣短、心煩不寧等臨床表現基本消失，24 h 動態心電圖明顯改善，心律失常發生頻率減少＞90%，十二導聯心電圖基本恢復正常為顯效；治療后，上述臨床表現有所控制，24 h動態心電圖有所改善，心律失常發生頻率減少50%～90%為有效；治療后，未達到顯效、有效標準為無效。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。(2)中醫證候積分。采用賦分法評價兩組患者治療前后的中醫證候積分，其中心悸、胸悶痛：無明顯不適癥狀為0分，輕微胸悶痛，心悸偶爾發生，不適感輕微為2分，胸悶明顯，胸痛發作次數≤3 次/周，時有嘆息樣呼吸，心悸時有發生，持續時間長，不適感明顯為4 分，胸悶如窒，胸痛發作次數＞3次/周，嘆息不止，心悸經常發生，難以平靜為5 分；頭暈、聲低懶言、神疲乏力、自汗、腰膝酸軟、小便頻、夜尿多按無、輕、中、重分別計為0、1、2、3分。(3)心功能。比較兩組患者治療前后的心功能[心搏量(SV)、心輸出量(CO)、射血分數(EF)]，其中SV、CO采用超聲心動圖(購自美國GE公司)檢測；EF采用改良Simpson平面法計算。(4)血液流變學。采用全自動血液黏度檢測儀(購自濟南漢方醫療器械有限公司)檢測兩組患者治療前后的血液流變學(全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度)。(5)NF-κB信號通路。空腹取3 mL 靜脈血，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測NF-κB p65、磷酸化NF-κB抑制蛋白α(p-IκBα)水平，試劑盒購自上海廣銳生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。(6)不良反應。統計兩組患者的不良反應(便秘、嗜睡、惡心、嘔吐)發生率。

1.5 統計學方法 應用SPSS22.0 統計學軟件分析數據，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為89.66%，明顯高于對照組的74.14%，差異有統計學意義(χ2=4.710，P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后的中醫證候積分比較 兩組患者治療前的中醫證候積分相比，差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后兩組中醫證候積分較治療前下降，且觀察組降低較對照組更明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的中醫證候積分比較(±s，分)

表3 兩組患者治療前后的中醫證候積分比較(±s，分)

組別觀察組對照組t值P值例數5858治療前18.41±5.2419.25±5.740.8230.412治療后8.14±2.2511.84±3.167.264＜0.01 t值13.7158.613 P值＜0.01＜0.01

2.3 兩組患者治療前后的心功能比較 兩組患者治療前的SV、CO、EF水平相比，差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的SV、CO、EF 水平較治療前升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的心功能指標比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的心功能指標比較(±s)

組別觀察組對照組t值P值例數5858治療前75.84±7.3176.13±7.491.9720.051治療后89.43±8.3183.12±7.984.171＜0.01 t值9.3524.864 P值＜0.01＜0.01治療前5.10±1.045.02±1.010.4200.675治療后6.94±1.256.10±1.033.950＜0.01 t值8.6185.702 P值＜0.01＜0.01治療前43.37±5.7444.25±6.030.8050.423治療后52.47±6.2448.37±5.943.624＜0.01 t值8.1743.707 P值＜0.01＜0.01 SV(mL/s) CO(L/min) EF(%)

2.4 兩組患者治療前后的血液流變學比較 兩組患者治療前的全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度較治療前下降，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的血液流變學比較(±s，mPa·s)

表5 兩組患者治療前后的血液流變學比較(±s，mPa·s)

項目全血高切黏度全血中切黏度全血低切黏度血漿黏度時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值觀察組(n=58)7.10±0.844.24±0.6320.744＜0.019.09±1.316.23±1.3011.802＜0.0115.84±3.429.12±2.4512.165＜0.012.57±0.351.51±0.6211.339＜0.01對照組(n=58)7.14±0.865.76±0.659.749＜0.019.14±1.637.34±1.855.56＜0.0116.01±3.3611.36±3.147.701＜0.012.71±0.451.94±0.736.838＜0.01 t值0.25312.7880.1823.7390.274.2831.873.419 P值0.8＜0.010.856＜0.010.788＜0.010.064＜0.01

2.5 兩組患者治療前后的NF-κB 信號通路比較 兩組患者治療前的NF-κB p65、p-IκBα水平相比，差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的NF-κB p65、p-IκBα水平較治療前下降，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后的NF-κB信號通路比較(±s，ng/mL)

表6 兩組患者治療前后的NF-κB信號通路比較(±s，ng/mL)

組別觀察組對照組t值P值例數5858治療前0.87±0.350.89±0.370.2990.765治療后0.43±0.150.56±0.236.606＜0.01 t值8.8005.769 P值＜0.01＜0.01治療前0.95±0.050.97±0.061.9500.054治療后0.47±0.030.58±0.0416.755＜0.01 t值62.69341.189 NF-κB p65 p-IκBα P值＜0.01＜0.01

2.6 兩組患者的不良反應比較 兩組患者的總不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.290，P=0.590＞0.05)，見表7。

表7 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

目前臨床尚未完全明確心腎氣虛型心律失常發病機制，多認為其與血液粘稠度增高、心肌供血不足等因素有關，可導致電活動不均一、應激性增高、保護灶性興奮點等，從而降低心功能，減少心臟排血量，誘發冠脈灌注不足[5]。鹽酸胺碘酮作為臨床治療心腎氣虛型心律失常患者常用藥物，可迅速減少心臟異位搏動發生次數[6]，但長期應用會對機體甲狀腺素代謝過程產生一定不良影響。因此尋找心腎氣虛型心律失常新的治療靶點，改善心功能，是現階段臨床研究重點與難點。

中醫認為，心律失常病理機制在于年老體衰、飲食失調、情志不暢致使心腎氣虛，水不濟火，進而導致氣滯血瘀，心火內動，擾動心神[7-8]。故治療心腎氣虛型心律失常關鍵在于清火滋腎、安心養神、潛陽定悸。大補元煎中炙甘草可滋陰養血，益氣通陽，復脈定悸；當歸能補氣和血，調經止痛；田七有化瘀止血，活血定痛之功；杜仲有補益肝腎、強筋壯骨、調理沖任之效；枸杞子可滋補肝腎；黨參能補中益氣，健脾益肺；延胡索有活血散瘀，理氣止痛之功；山茱萸有滋肝補腎，補益氣血之效；山藥可益氣養陰，補脾肺腎；熟地黃能清熱涼血、養陰生津，諸藥合用，具有清心火、養心神、助腎陽的功效。內關穴為手厥陰心包經之絡穴，針刺內關穴可通三焦，調諸臟，心局上焦，亦受其調節。本研究針對老年心腎氣虛型心律失常患者首次采用大補元煎加味聯合針刺，結果顯示，治療后，觀察組總有效率高于對照組，中醫證候積分低于對照組，與何志凌等[9]研究結果相似。分析機制在于：大補元煎加味富含三七三醇、苷、黨參多糖等成分，具有延長動作電位時程、有效不應期作用，可通過抑制期前收縮沖動傳導，達到對抗心律失常的最終目的；針刺內關穴對竇房結自律性具有雙向趨衡調節作用，可抑制內臟器官包括心臟病理性傳入沖動，糾正心律失常[10]，與常規西醫治療聯合能產生良好協同作用，明顯強化抗心律失常作用，進而清除自由基，緩解細胞內鈣離子超載現象，延長心室有效不應期，增加心室舒張期興奮閾值，從而減輕臨床癥狀。進一步研究可知，大補元煎加味聯合針刺治療老年心腎氣虛型心律失常，能明顯改善心功能，原因可能為大補元煎加味中富含炙甘草、杜仲等成分，能改善心肌結構，減少心肌耗氧量，提高心肌收縮力，而針刺內關穴能與陰維脈相通，發揮益氣養心、疏通心脈的作用，進而改善心臟機能，兩者聯合可明顯抑制心肌細胞重構，增強心肌功能，恢復心臟傳導功能，改善心功能。

有研究指出，長期炎癥刺激會損傷血管內皮細胞，激活凝血因子，聚集血小板，增加全血黏度，刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統，提高全身血管痙攣收縮發生風險，進而引發血液高凝狀態，嚴重者會喪失心臟代償能力[11]。本研究對兩組患者治療前后血液流變學指標變化進行分析，兩組患者治療后全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均較治療前下降，提示鹽酸胺碘酮及聯合大補元煎加味、針刺均能調節心腎氣虛型心律失常患者血液流變學。進一步分析兩組治療后血液流變學差異可知，觀察組治療后全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度明顯低于對照組。這充分說明在鹽酸胺碘酮基礎上加用大補元煎加味、針刺，可增加冠脈血流量，刺激垂體-腎上腺皮質系統液體因子，抑制血管運動中樞，擴張周圍血管，降低血黏度，進而調節老年心腎氣虛型心律失常患者血液流變學。

此外，國外研究發現，過度炎癥反應會導致心臟神經出芽，而抑制NF-κB通路激活對減輕心臟交感神經支配過度具有積極影響[12]。NF-κB是介導炎性介質與細胞因子基因表達的關鍵環節之一，其活化及過表達可引發細胞因子網絡紊亂，激活炎癥級聯反應，參與缺血再灌注所致心肌炎性反應、凋亡、壞死、心功能下降等病程進程[13]。其中P65 是NF-κB 活性主要形式，夏金明等[14]觀點指出，NF-κB p65 與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)存在明顯正相關關系，可促進機體炎癥反應不斷加重與惡化。李萌芳等[15]研究還顯示，心肌細胞損傷會促使p-IκBα，激活NF-κB 并發生核轉位，引起下游炎癥因子過度表達，進而誘發心肌細胞炎癥反應與心肌功能紊亂。本研究創新性分析大補元煎加味聯合針刺對NF-κB信號通路的影響，發現觀察組治療后NF-κB p65、p-IκBα水平低于對照組。大補元煎加味聯合針刺可發揮延胡索、熟地黃、內關穴等作用，抑制炎性因子TNF-α表達，阻斷炎性細胞趨化、浸潤、聚集、活化，減輕心肌炎性細胞浸潤，從而下調NF-κB p65 表達，防止NF-κB 核移位，抑制心肌細胞死亡，對缺血再灌注心肌起延遲保護作用。本研究還發現，大補元煎加味聯合針刺治療老年心腎氣虛型心律失常，安全可靠。

綜上可知，大補元煎加味聯合針刺治療老年心腎氣虛型心律失常，療效確切，能有效減輕臨床癥狀，調節血液流變學，抑制NF-κB 信號通路激活，改善心功能，保證安全性。然而本研究未研究大補元煎加味聯合針刺對老年心腎氣虛型心律失常患者心率變異的影響，今后需擴大樣本量做進一步深入分析。