黃連溫膽湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效觀察

朱鳳，張峰，王瑋，李冰

安康市中心醫(yī)院感染性疾病科1、中醫(yī)科2，陜西 安康 725000

慢性乙型肝炎是臨床上常見的消化內(nèi)科疾病，主要是由于感染乙型肝炎病毒(HBV)所致，可對肝臟組織造成損傷，令組織內(nèi)部出現(xiàn)瘢痕修復(fù)反應(yīng)、纖維結(jié)締組織增生及沉積等現(xiàn)象，導(dǎo)致患者進(jìn)展成肝纖維化[1]。若不能及時有效的干預(yù)慢性乙型肝炎肝纖維化，則極易加劇肝硬化發(fā)生風(fēng)險。據(jù)數(shù)據(jù)顯示，慢性乙型肝炎進(jìn)展成肝硬化的年發(fā)生率約為2.1%[2]。抗病毒治療是該病的常用治療方案，但總體的療效仍有提升的空間[3]。中醫(yī)學(xué)中尚無肝纖維化的命名，根據(jù)其病理變化及臨床特點納入“積聚”、“肋痛”等范疇，病機(jī)主要為正虛邪盛、邪毒久稽、肝絡(luò)損傷、血瘀氣滯等，最為常見的證型則是肝膽濕熱證，對其治療應(yīng)以“清熱利濕、化痰健脾”等方為主[4]。黃連溫膽湯是中醫(yī)和解方劑，主要功效為清熱祛濕，在劉舟等[5]的一項動物研究中指出，其對肝功能損傷也具有一定治療作用。因此，本研究旨在探討黃連溫膽湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年3月安康市中心醫(yī)院收治的72 例慢性乙型肝炎患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①慢性乙型肝炎診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[6]，肝功能檢查顯示谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)等有升高表現(xiàn)，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)結(jié)果為陽性，HBV-DNA≥105拷貝/mL；②初次接受治療，通過肝組織病理學(xué)活檢、影像學(xué)檢查、實驗室指標(biāo)等確診已經(jīng)確診；③中醫(yī)辨證為肝膽濕熱證，癥狀表現(xiàn)為口干苦或口臭、脅肋脹痛、皮膚鞏膜黃染、小便黃赤、倦怠乏力、胃脘脹悶等，舌苔黃膩、脈象弦數(shù)或弦滑數(shù)；④年齡18～65 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近半年內(nèi)服用過抗病毒制劑或免疫調(diào)節(jié)藥物；②合并丙、丁型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、病毒性肝炎等；③合并由于HBV 所致的其余肝臟疾病；④肝硬化失代償期、肝衰竭、原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌；⑤合并氣胸、感染等疾病；⑥合并其余重要軀體功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等；⑦精神異常；⑧對試驗相關(guān)藥物有應(yīng)用禁忌證或存在耐藥。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組36 例，兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情并簽署同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

組別觀察組對照組χ2/t值P值例數(shù)3636男20(55.56)22(61.11)女16(44.44)14(38.89)0.2290.633年齡(歲)49.84±7.6149.21±8.200.3370.736 BMI(kg/m2)22.87±3.0123.04±2.850.2460.806病程(年)3.41±0.743.48±0.700.4120.681 HBsAg(IU/mL)10462.12±271.3910398.54±301.820.9400.351 HBV-DNA(Ig/mL)7.62±0.827.55±0.890.3470.730性別

1.2 治療方法 兩組患者均給予護(hù)肝、抗炎等常規(guī)處理，對照組患者在此基礎(chǔ)上給予恩替卡韋片(規(guī)格0.5 mg，廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237)，0.5 mg/次，1次/d。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合黃連溫膽湯治療，藥方組成：黃連5 g、茯苓30 g、竹茹15 g、陳皮10 g、半夏5 g、枳實5 g、生姜5 g、炙甘草5 g，水煎劑200 mL，1 劑/d，分早晚兩次服用。兩組均持續(xù)接受6個月的治療。

1.3 觀察指標(biāo)與評價方法 (1)治療6個月后，比較兩組患者的臨床療效。療效標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[7]，顯效：臨床癥狀及體征得到大部分改善，經(jīng)肝功能檢查顯示ALT、AST、TBil 接近正常，至少有兩項肝纖維化指標(biāo)水平改善程度≥50%；有效：臨床癥狀及體征、肝功能檢查得到部分改善，至少有兩項肝纖維化指標(biāo)水平改善程度25%～49%；無效：未滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至病情加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)比較兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)。采集治療前、治療6 個月后的空腹靜脈血8 mL，置于3500 r/min 的條件下進(jìn)行10 min 的離心處理，收集上層血清液以待檢測，檢測儀器選擇美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU5800 型全自動生化分析儀，肝功能檢測指標(biāo)包括ALT、AST 及TBil。(3)比較兩組患者治療前后的肝纖維化指標(biāo)。肝纖維化檢測指標(biāo)包括Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸酶(HA)，并使用Ishak 評分系統(tǒng)[8]評價肝纖維化程度，總分0～6 分，分值越高則代表肝纖維化程度越嚴(yán)重。(4)比較兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分。于治療前、治療6 個月后分別評價1 次，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，評價積分包括口干口臭、脅肋脹痛、皮膚鞏膜黃染、小便黃赤和舌苔黃膩，按照4級評分法，分為無、輕、中、重，分值分別為0分、2分、4分、6分，分值越高則代表程度越嚴(yán)重。(5)比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄治療期間相關(guān)藥物不良反應(yīng)，其中恩替卡韋常見不良反應(yīng)包括ALT升高、胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐、腹部不適等)、頭暈頭痛、疲勞、失眠等，黃連溫膽湯主要觀察是否有皮疹、胃腸道反應(yīng)、頭暈頭痛等現(xiàn)象。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0 軟件包分析數(shù)據(jù)，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 兩組患者用藥期間均按規(guī)定服藥，無中途退出研究或放棄治療者。治療6 個月后，觀察組患者的臨床療效總有效率為91.67%，明顯高于對照組的72.22%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.600，P=0.032＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的各肝功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后的ALT、AST、TBil 明顯降低，且觀察組降低較對照組更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)3636治療前176.69±21.04178.25±18.290.3360.738治療后39.54±4.13a 55.05±4.31a 15.5900.001治療前201.73±17.43203.51±16.910.4400.661治療后45.05±3.91a 62.17±4.53a 17.1660.001治療前62.31±7.6060.84±8.420.7780.439治療后23.03±2.51a 29.74±2.09a 12.3260.001 ALT(U/L) AST(U/L) TBil(μmol/L)

2.3 兩組患者治療前后的肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的各肝纖維化指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；與治療前相比，兩組患者治療后的PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA和Ishak評分明顯降低，且觀察組上述指標(biāo)均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的肝纖維化指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的肝纖維化指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)3636治療前198.57±16.05200.41±15.480.4950.622治療后117.34±9.30a 149.85±10.01a 14.2760.001治療前174.03±15.42172.87±19.330.2810.779治療后114.85±15.01a 137.02±17.36a 5.7960.001治療前154.94±10.52156.63±9.370.7200.474治療后89.34±7.45a 110.57±6.82a 12.6120.001治療前195.05±20.71198.61±15.400.8280.411治療后106.64±13.03a 134.84±17.21a 7.8380.001治療前2.59±0.602.65±0.530.4490.654治療后1.52±0.20a 1.86±0.33a 5.2870.001 PCⅢ(ng/mL) Ⅳ-C(ng/mL) LN(ng/mL) HA(ng/mL) Ishak評分(分)

2.4 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組患者的各中醫(yī)證候積分指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；與治療前相比，兩組患者治療后的口干口臭、脅肋脹痛、皮膚鞏膜黃染、小便黃赤和舌苔黃膩積分明顯降低，且觀察組的上述各中醫(yī)證候積分結(jié)果均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分比較(±s，分)

表5 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)3636治療前4.34±0.514.39±0.600.3810.704治療后1.19±0.21a 1.65±0.34a 6.9060.001治療前4.46±0.474.55±0.410.8660.390治療后1.33±0.18a 1.92±0.16a 14.6990.001治療前4.38±0.494.43±0.400.4740.637治療后1.25±0.23a 1.84±0.25a 6.4350.001治療前4.71±0.644.75±0.570.2800.780治療后1.40±0.17a 1.86±0.12a 13.2640.001治療前4.28±0.394.23±0.510.4670.642治療后1.30±0.19a 1.74±0.16a 10.6280.001口干口臭 脅肋脹痛 皮膚鞏膜黃染 小便黃赤 舌苔黃膩

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 兩組患者治療期間均無皮疹以及其余重大不良反應(yīng)，其中ALT升高、胃腸道反應(yīng)、頭暈頭痛、疲勞、失眠的總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.127，P=0.722＞0.05)，見表6。上述不良反應(yīng)均為輕度，均未對正常治療產(chǎn)生不良影響。

表6 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

我國曾是慢性乙型肝炎的發(fā)病大國，在1992年時全國HBsAg 攜帶率高達(dá)1.2 億，慢性乙型肝炎患者有3000 萬左右，隨著乙肝疫苗的不斷普及，現(xiàn)今我國慢性乙型肝炎的發(fā)病率有降低的趨勢，在2014年的一項數(shù)據(jù)中顯示29歲以下的人群HBsAg攜帶檢出率明顯降低，但也存在著乙肝老年化的現(xiàn)象[10]。在慢性乙型肝炎患者的疾病進(jìn)展過程中，隨著炎癥反復(fù)性的作用于肝臟，極易導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝纖維化，若不及時對肝纖維化進(jìn)行處理，則會進(jìn)一步對肝小葉結(jié)構(gòu)產(chǎn)生破壞作用，使之進(jìn)展為肝硬化，影響預(yù)后[11]。

臨床上針對慢性乙型肝炎肝纖維化的主要治療目的是消除及抑制乙型肝炎病毒、緩解肝臟組織損傷和肝纖維化、改善肝功能、預(yù)防疾病進(jìn)展等。抗病毒藥物恩替卡韋是西醫(yī)中常用的藥物之一，對HBV病毒復(fù)制過程有強(qiáng)大的抑制作用，且可緩解肝組織的炎癥壞死情況，在一定程度上也可幫助肝纖維化逆轉(zhuǎn)，但總體療效尚可提升[12]。

中西醫(yī)結(jié)合治療模式近年來在慢性乙型肝炎肝纖維化也備受學(xué)者重視。中醫(yī)認(rèn)為，肝纖維化的發(fā)生涉及到肝、脾、腎三臟功能的失調(diào)，也受到痰、熱、濕、瘀、毒的影響，當(dāng)肝臟遭受到邪毒入侵，肝失疏瀉之功，可致氣機(jī)不通不暢、肝氣橫逆犯脾，令脾失之健運、水濕不化，誘發(fā)口干口臭、脅肋脹痛、皮膚鞏膜黃染、舌苔黃膩等一系列癥狀，基本證型中以肝膽濕熱證最為常見，宜以“清熱利濕、化痰健脾”的原則治之[13-14]。黃連溫膽湯主要出自清·陸廷珍《六因條辨》，由溫膽湯加黃連所演變而成，方劑中黃連燥濕清熱，茯苓利水滲濕、寧心健脾，竹茹清熱化痰，陳皮健脾理氣、化痰燥濕，半夏散結(jié)消痞、化痰燥濕，枳實消積破氣、散痞化痰，生姜散寒解表、解毒溫肺，炙甘草調(diào)和諸藥，全方共奏“清熱燥濕、化痰健脾”的功效。該方的應(yīng)用范圍較廣，在代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病等中均獲得了可靠的療效[15]。近年來，有研究將黃連溫膽湯用于非酒精性脂肪性肝炎的治療中顯示，其對肝功能具有明顯調(diào)節(jié)效果，且可改善脅肋脹痛等中醫(yī)證候積分結(jié)果[16]。另也有報道顯示，黃連溫膽湯對藥物性肝損傷患者TBil、ALT等肝功能指標(biāo)具有改善效果，有助于提高臨床療效[17]。但目前關(guān)于其在慢性乙型肝炎肝纖維化患者中的應(yīng)用報道仍較少。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合黃連溫膽湯治療的患者在肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)的改善程度方面明顯優(yōu)于單獨使用恩替卡韋的患者，中醫(yī)證候積分口干口臭、脅肋脹痛、皮膚鞏膜黃染、小便黃赤和舌苔黃膩積分的降低程度也更明顯，臨床療效總有效率高達(dá)91.67%，顯示出聯(lián)合黃連溫膽湯治療效果明顯。分析原因為，在黃連溫膽湯的藥方組成中，竹茹所富含的生物堿、氨基酸等化學(xué)成分均具有護(hù)肝作用；現(xiàn)代藥理學(xué)顯示，陳皮中的有效成分橙皮苷有助于抑制肝細(xì)胞凋亡，且對肝功能及肝纖維化具有調(diào)節(jié)作用[18]；而黃連、半夏、枳實等成分均具有抗炎效果，在緩解肝臟組織炎癥程度的同時，有助于肝纖維化的改善，促進(jìn)疾病恢復(fù)。且本研究兩組治療期間的不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，聯(lián)合治療并未增加不良反應(yīng)，也體現(xiàn)出中醫(yī)藥治療模式的安全性。但慢性乙型肝炎肝纖維化的治療是一個十分漫長的過程，本研究由于時間限制，僅觀察了治療后6個月的療效，且樣本量過少，今后也將持續(xù)開展更高質(zhì)量的研究來驗證本結(jié)論。

綜上所述，黃連溫膽湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化效果顯著，可有效改善肝功能、肝纖維化指標(biāo)及中醫(yī)證候積分，安全性好，值得應(yīng)用推廣。