雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合改良序貫療法治療HP陽性慢性萎縮性胃炎的療效與安全性

趙曉佳，翟華麗，李一鳴，何艷妮

1.西安國際醫(yī)學中心醫(yī)院藥學部，陜西 西安 710100；2.西安市長安醫(yī)院檢驗科，陜西 西安 710016；3.西安國際醫(yī)學中心醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710100

慢性萎縮性胃炎為多發(fā)消化系統(tǒng)疾病，病理特征為胃黏膜局部、廣泛性腺體萎縮，主要表現(xiàn)為腹脹、腹痛、噯氣[1]。近年來，其患病率逐年遞增，且日漸低齡化發(fā)展，危害大，被臨床公認為癌前疾病，其發(fā)病機制復雜，多數(shù)學者認為這可能與幽門螺旋桿菌(Hp)感染有關(guān)[2]。Hp于1983年被澳洲醫(yī)生發(fā)現(xiàn)為胃內(nèi)致病菌，隨后多次研究結(jié)果表明，胃炎、胃癌及消化性潰瘍發(fā)生、發(fā)展均與Hp 感染具有一定相關(guān)性[3]。資料表明，徹底清除Hp 可緩解胃炎癥狀，是臨床治療慢性萎縮性胃炎的有效手段[4]。目前，改良序貫療法是治療慢性萎縮性胃炎的有效方法，但治療后仍有1/5 的患者在首次治療后無法獲得滿意效果，且隨著用藥時間的延長，Hp 的耐藥性逐漸增加，Hp 清除率逐漸下降，嚴重影響治療效果[5]。隨著研究的不斷深入，益生菌在治療Hp 陽性慢性萎縮性胃炎的價值越來越受到關(guān)注，為根除Hp感染提供了指導方向。對此，筆者給予Hp 陽性慢性萎縮性胃炎雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌結(jié)合改良序貫療法治療，觀察其效果及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2020年6月期間西安國際醫(yī)學中心醫(yī)院收治的100例慢性萎縮性胃炎患者作為研究對象。納入標準：①符合慢性萎縮性胃炎診斷標準且合并HP感染[6]；②經(jīng)檢查確診為慢性萎縮性胃炎；③有消化道癥狀。排除標準：①30 d內(nèi)服用質(zhì)子泵抑制劑、非甾體抗炎藥或抗生素；②合并幽門梗阻、穿孔、癌性潰瘍或消化道大出血；③對本研究藥物有過敏史；④其他系統(tǒng)嚴重原發(fā)病者或合并惡性腫瘤者；⑤有胃部手術(shù)史者。采用隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組中男性28例，女性22 例；年齡30～65 歲，平均(47.12±5.98)歲；病程1～5年，平均(2.98±0.68)年。對照組中男性26例，女性24 例；年齡30～65歲，平均(47.52±5.87)歲；病程1～5年，平均(2.92±0.65)年。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核同意，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 該組患者采用改良序貫療法治療。第1～5天給予患者蘭索拉唑腸溶片(生產(chǎn)廠家：山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司；規(guī)格：15 mg×14片；國藥準字：H20065317) 30 mg 和阿莫西林膠囊(生產(chǎn)廠家：珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司；規(guī)格：0.25 g×48 粒；國藥準字：H44021351)1 g口服，2次/d；第6～10天口服蘭索拉唑腸溶片30 mg，口服克拉霉素分散片(生產(chǎn)廠家：江蘇海岸藥業(yè)有限公司；規(guī)格：0.25 g×6片；國藥準字：H19990376)0.5 g，鹽酸左氧氟沙星片(生產(chǎn)廠家：山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司；規(guī)格：0.1 g×6片；國藥準字：H20044979)200 mg，2次/d，14 d為一個療程，治療1個療程。

1.2.2 觀察組 該組患者在對照組治療的基礎上聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌治療。口服雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(生產(chǎn)廠家：內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：0.5 g×24片；國藥準字：S19980004)口服，每次2 g，3 次/d，服用時與抗菌藥物間隔3 h 以上，以冷開水送服，14 d為一個療程，治療1個療程。

1.3 觀察指標 (1)治療效果：治療1個療程后比較兩組患者的治療效果；(2)炎癥因子：采集患者治療前、治療14 d后晨起空腹靜脈2 mL，低溫靜置30 min，以3000 r/min的速度離心(離心半徑4 cm)處理5 min，分離血清,采用ELISA 法測定血清中白細胞介素-6(IL-6)、C 反 應 蛋 白(CRP)、血 清 腫 瘤 壞 死 因 子-α(TNF-α)水平，試劑盒由武漢鑫輝生化科技公司提供，步驟嚴格按試劑盒說明書進行；(3)比較胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)、胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅠ/PGⅡ)水平變化：采用免疫比濁法(生產(chǎn)廠家：杭州宏輝科技公司)檢測患者血清中PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ水平，步驟按說明書進行；(4)不良反應。

1.4 療效評定標準 根據(jù)《全國慢性胃炎研究會共識意見》[7]評定效果。顯效：癥狀、體征、炎癥消失，病灶范圍明顯縮小，腸上皮化生及異型增生完全消失；有效：癥狀、體征、炎癥及病灶范圍均有改善，腸上皮化生及異型增生基本消失；無效：上述癥狀無改善或病情有惡化趨勢。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS20.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，兩兩比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為96.0%，明顯高于對照組的82.0%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.005，P=0.025＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的炎癥因子比較 治療前，兩組患者的炎癥因子比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的IL-6、CRP、TNF-α均降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)5050治療前71.23±5.1371.69±6.230.4030.687治療后31.17±3.18a 38.13±4.02a 9.6010.001治療前28.13±3.4629.01±4.121.1560.250治療后12.15±1.19a 18.31±2.61a 15.1840.001治療前3.79±0.783.80±0.680.0680.946治療后1.98±0.45a 2.34±0.15a 5.3660.001 IL-6(ng/L) CRP(ng/L) TNF-α(mg/L)

2.3 兩組患者治療前后的胃蛋白酶原水平比較 治療前，兩組患者的胃蛋白酶原水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的PCI、PGⅠ/PGⅡ水平明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；但兩組患者治療前后的PGⅡ比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的胃蛋白酶原水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的胃蛋白酶原水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)5050治療前57.13±4.1257.69±5.020.6090.543治療后87.19±5.13a 78.67±4.99a 8.4180.001治療前15.13±3.0215.69±2.980.9330.353治療后14.15±3.1014.65±2.790.8470.399治療前3.46±0.783.52±0.670.4130.681治療后6.97±1.02a 5.13±0.97a 9.2430.001 PGⅠ(μg/L) PGⅡ(μg/L) PGⅠ/PGⅡ(%)

2.4 兩組患者的不良反應比較 觀察組患者治療期間的不良反應總發(fā)生率為8.0%，明顯低于對照組的22.0%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.843，P=0.049＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

慢性萎縮性胃炎是臨床常見慢性消化道疾病，由胃黏膜腺體發(fā)生病變所致，其發(fā)病機制復雜，臨床治療難度大。Hp是生長于消化道上的主要病原體之一，可誘導消化性潰瘍、消化不良、慢性胃炎、胃癌等多種疾病[8]。資料表明，Hp感染被認為是具有傳染性的感染性疾病，目前其分布呈全球性，感染率大約為50%，且發(fā)達地區(qū)的感染率低于發(fā)達中地區(qū)[9]。而我國是Hp感染率較高的地區(qū)，其感染后產(chǎn)生的氧自由基可導致胃黏膜上皮細胞增殖、凋亡，最終誘導癌變[10]。

序貫療法可有效根除Hp 感染，其由意大利De FRANCESEO等[11]首先提出，但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，序貫療法中的甲硝唑的耐藥率較高，導致Hp 的清除率明顯降低，因此，本研究在序貫療法基礎上進行改良，采用左氧氟沙星替代甲硝唑，具有抑制Hp的作用，提高Hp清除率。但用藥劑量大，且服藥時間長，易導致機體組織內(nèi)生態(tài)環(huán)境失去平衡，誘導不良反應，降低用藥依從性，從而導致無法獲得滿意的Hp清除效果[12]。隨著研究的深入，有學者發(fā)現(xiàn)，益生菌在培養(yǎng)皿中時具有抑制Hp生長的作用，推斷在抗Hp感染時加入益生菌治療可提高Hp清除率[13]。資料表明，益生菌可改變機體微生態(tài)平衡，可通過修復Hp 感染導致化學、生物、機械、免疫等屏障破壞，幫助消化道系統(tǒng)恢復正常的防御功能，從而發(fā)揮根除Hp的作用，但若獨立采用益生菌治療仍舊不能有效根治Hp 感染[14]。雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌中包含3 種益生菌，服用后可在短時間內(nèi)達到腸道，有效抑制Hp黏著于胃上皮及定植，保護黏膜屏障，改善胃腸運動、感覺及分泌功能，從而改善患者的臨床癥狀、體征[15]。本研究采用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合改良序貫療法治療Hp陽性慢性萎縮性胃炎患者，治療后患者的總有效率為96.0%，明顯高于單純改良序貫療法的82.0%，提示聯(lián)合治療的效果明顯高于改良序貫療法。

輔助性T 細胞是免疫細胞中最主要的調(diào)節(jié)細胞，按其產(chǎn)生的不同細胞因子可分為Th1、Th2，正常情況下，上述兩種細胞因子機體組織內(nèi)保持動態(tài)平衡[16]。IL-6、TNF-α、CRP均是反應機體炎性程度的敏感性指標，參與了各種慢性炎性反應疾病，損傷胃黏膜內(nèi)皮細胞。資料表明，HP 陽性慢性萎縮性胃炎患者的IL-6、TNF-α、CRP 的水平明顯高于健康人群，且隨著病情加重，上述炎癥指標水平不斷增加[17]。本結(jié)果表明，治療后患者的IL-6、TNF-α、CRP 水平明顯降低，且聯(lián)合治療患者明顯低于改良序貫療法治療患者。提示雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌可有效抑制炎癥因子產(chǎn)生，維持機體動態(tài)平衡。PG中含有PGⅠ、PGⅡ，其表達水平可準確反應胃黏膜狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，胃黏膜腺體萎縮、常化生等病變可導致PG水平明顯減少，尤其是PGI減少，從而加重病情[18]，因此PGⅠ、PGⅡ指標可用于評估慢性萎縮性胃炎治療效果。本結(jié)果表明，聯(lián)合治療后患者的PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ水平明顯增加，而PGⅡ較治療前無明顯變化。說明聯(lián)合治療可有效改善患者胃黏膜分泌功能，促進胃黏膜修復，增加血清中PG水平。

從安全性方面看，聯(lián)合治療患者不良反應發(fā)生率8.0%，明顯低于改良序貫療法的22.0%，是一種較理想的治療方法。但本研究未對患者進行長期隨訪，未驗證該治療方案是否可以減少患者胃癌變率，臨床可擴大樣本量進行深入研究，以證實雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合改良序貫療法的安全性、有效性。

綜上所述，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合改良序貫療法治療HP 陽性慢性萎縮性胃炎療效確切，可有效抑制血清炎癥因子水平，提高胃蛋白酶原水平，減少不良反應，是一種安全有效的治療方案。