雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌聯合改良序貫療法治療HP陽性慢性萎縮性胃炎的療效與安全性

趙曉佳，翟華麗，李一鳴，何艷妮

1.西安國際醫學中心醫院藥學部，陜西 西安 710100；2.西安市長安醫院檢驗科，陜西 西安 710016；3.西安國際醫學中心醫院消化內科，陜西 西安 710100

慢性萎縮性胃炎為多發消化系統疾病，病理特征為胃黏膜局部、廣泛性腺體萎縮，主要表現為腹脹、腹痛、噯氣[1]。近年來，其患病率逐年遞增，且日漸低齡化發展，危害大，被臨床公認為癌前疾病，其發病機制復雜，多數學者認為這可能與幽門螺旋桿菌(Hp)感染有關[2]。Hp于1983年被澳洲醫生發現為胃內致病菌，隨后多次研究結果表明，胃炎、胃癌及消化性潰瘍發生、發展均與Hp 感染具有一定相關性[3]。資料表明，徹底清除Hp 可緩解胃炎癥狀，是臨床治療慢性萎縮性胃炎的有效手段[4]。目前，改良序貫療法是治療慢性萎縮性胃炎的有效方法，但治療后仍有1/5 的患者在首次治療后無法獲得滿意效果，且隨著用藥時間的延長，Hp 的耐藥性逐漸增加，Hp 清除率逐漸下降，嚴重影響治療效果[5]。隨著研究的不斷深入，益生菌在治療Hp 陽性慢性萎縮性胃炎的價值越來越受到關注，為根除Hp感染提供了指導方向。對此，筆者給予Hp 陽性慢性萎縮性胃炎雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌結合改良序貫療法治療，觀察其效果及安全性，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2020年6月期間西安國際醫學中心醫院收治的100例慢性萎縮性胃炎患者作為研究對象。納入標準：①符合慢性萎縮性胃炎診斷標準且合并HP感染[6]；②經檢查確診為慢性萎縮性胃炎；③有消化道癥狀。排除標準：①30 d內服用質子泵抑制劑、非甾體抗炎藥或抗生素；②合并幽門梗阻、穿孔、癌性潰瘍或消化道大出血；③對本研究藥物有過敏史；④其他系統嚴重原發病者或合并惡性腫瘤者；⑤有胃部手術史者。采用隨機數表法分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組中男性28例，女性22 例；年齡30～65 歲，平均(47.12±5.98)歲；病程1～5年，平均(2.98±0.68)年。對照組中男性26例，女性24 例；年齡30～65歲，平均(47.52±5.87)歲；病程1～5年，平均(2.92±0.65)年。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核同意，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 該組患者采用改良序貫療法治療。第1～5天給予患者蘭索拉唑腸溶片(生產廠家：山東羅欣藥業集團股份有限公司；規格：15 mg×14片；國藥準字：H20065317) 30 mg 和阿莫西林膠囊(生產廠家：珠海聯邦制藥股份有限公司；規格：0.25 g×48 粒；國藥準字：H44021351)1 g口服，2次/d；第6～10天口服蘭索拉唑腸溶片30 mg，口服克拉霉素分散片(生產廠家：江蘇海岸藥業有限公司；規格：0.25 g×6片；國藥準字：H19990376)0.5 g，鹽酸左氧氟沙星片(生產廠家：山東羅欣藥業集團股份有限公司；規格：0.1 g×6片；國藥準字：H20044979)200 mg，2次/d，14 d為一個療程，治療1個療程。

1.2.2 觀察組 該組患者在對照組治療的基礎上聯合雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌治療。口服雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片(生產廠家：內蒙古雙奇藥業股份有限公司；規格：0.5 g×24片；國藥準字：S19980004)口服，每次2 g，3 次/d，服用時與抗菌藥物間隔3 h 以上，以冷開水送服，14 d為一個療程，治療1個療程。

1.3 觀察指標 (1)治療效果：治療1個療程后比較兩組患者的治療效果；(2)炎癥因子：采集患者治療前、治療14 d后晨起空腹靜脈2 mL，低溫靜置30 min，以3000 r/min的速度離心(離心半徑4 cm)處理5 min，分離血清,采用ELISA 法測定血清中白細胞介素-6(IL-6)、C 反 應 蛋 白(CRP)、血 清 腫 瘤 壞 死 因 子-α(TNF-α)水平，試劑盒由武漢鑫輝生化科技公司提供，步驟嚴格按試劑盒說明書進行；(3)比較胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)、胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅠ/PGⅡ)水平變化：采用免疫比濁法(生產廠家：杭州宏輝科技公司)檢測患者血清中PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ水平，步驟按說明書進行；(4)不良反應。

1.4 療效評定標準 根據《全國慢性胃炎研究會共識意見》[7]評定效果。顯效：癥狀、體征、炎癥消失，病灶范圍明顯縮小，腸上皮化生及異型增生完全消失；有效：癥狀、體征、炎癥及病灶范圍均有改善，腸上皮化生及異型增生基本消失；無效：上述癥狀無改善或病情有惡化趨勢?？傆行?(顯效+有效)/總例數×100%。

1.5 統計學方法 應用SPSS20.0 統計學軟件分析數據，計量資料以均數±標準差(±s)表示，兩兩比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為96.0%，明顯高于對照組的82.0%，差異有統計學意義(χ2=5.005，P=0.025＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的炎癥因子比較 治療前，兩組患者的炎癥因子比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的IL-6、CRP、TNF-α均降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數5050治療前71.23±5.1371.69±6.230.4030.687治療后31.17±3.18a 38.13±4.02a 9.6010.001治療前28.13±3.4629.01±4.121.1560.250治療后12.15±1.19a 18.31±2.61a 15.1840.001治療前3.79±0.783.80±0.680.0680.946治療后1.98±0.45a 2.34±0.15a 5.3660.001 IL-6(ng/L) CRP(ng/L) TNF-α(mg/L)

2.3 兩組患者治療前后的胃蛋白酶原水平比較 治療前，兩組患者的胃蛋白酶原水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的PCI、PGⅠ/PGⅡ水平明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；但兩組患者治療前后的PGⅡ比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的胃蛋白酶原水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的胃蛋白酶原水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數5050治療前57.13±4.1257.69±5.020.6090.543治療后87.19±5.13a 78.67±4.99a 8.4180.001治療前15.13±3.0215.69±2.980.9330.353治療后14.15±3.1014.65±2.790.8470.399治療前3.46±0.783.52±0.670.4130.681治療后6.97±1.02a 5.13±0.97a 9.2430.001 PGⅠ(μg/L) PGⅡ(μg/L) PGⅠ/PGⅡ(%)

2.4 兩組患者的不良反應比較 觀察組患者治療期間的不良反應總發生率為8.0%，明顯低于對照組的22.0%，差異有統計學意義(χ2=3.843，P=0.049＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

慢性萎縮性胃炎是臨床常見慢性消化道疾病，由胃黏膜腺體發生病變所致，其發病機制復雜，臨床治療難度大。Hp是生長于消化道上的主要病原體之一，可誘導消化性潰瘍、消化不良、慢性胃炎、胃癌等多種疾病[8]。資料表明，Hp感染被認為是具有傳染性的感染性疾病，目前其分布呈全球性，感染率大約為50%，且發達地區的感染率低于發達中地區[9]。而我國是Hp感染率較高的地區，其感染后產生的氧自由基可導致胃黏膜上皮細胞增殖、凋亡，最終誘導癌變[10]。

序貫療法可有效根除Hp 感染，其由意大利De FRANCESEO等[11]首先提出，但臨床實踐發現，序貫療法中的甲硝唑的耐藥率較高，導致Hp 的清除率明顯降低，因此，本研究在序貫療法基礎上進行改良，采用左氧氟沙星替代甲硝唑，具有抑制Hp的作用，提高Hp清除率。但用藥劑量大，且服藥時間長，易導致機體組織內生態環境失去平衡，誘導不良反應，降低用藥依從性，從而導致無法獲得滿意的Hp清除效果[12]。隨著研究的深入，有學者發現，益生菌在培養皿中時具有抑制Hp生長的作用，推斷在抗Hp感染時加入益生菌治療可提高Hp清除率[13]。資料表明，益生菌可改變機體微生態平衡，可通過修復Hp 感染導致化學、生物、機械、免疫等屏障破壞，幫助消化道系統恢復正常的防御功能，從而發揮根除Hp的作用，但若獨立采用益生菌治療仍舊不能有效根治Hp 感染[14]。雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌中包含3 種益生菌，服用后可在短時間內達到腸道，有效抑制Hp黏著于胃上皮及定植，保護黏膜屏障，改善胃腸運動、感覺及分泌功能，從而改善患者的臨床癥狀、體征[15]。本研究采用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌聯合改良序貫療法治療Hp陽性慢性萎縮性胃炎患者，治療后患者的總有效率為96.0%，明顯高于單純改良序貫療法的82.0%，提示聯合治療的效果明顯高于改良序貫療法。

輔助性T 細胞是免疫細胞中最主要的調節細胞，按其產生的不同細胞因子可分為Th1、Th2，正常情況下，上述兩種細胞因子機體組織內保持動態平衡[16]。IL-6、TNF-α、CRP均是反應機體炎性程度的敏感性指標，參與了各種慢性炎性反應疾病，損傷胃黏膜內皮細胞。資料表明，HP 陽性慢性萎縮性胃炎患者的IL-6、TNF-α、CRP 的水平明顯高于健康人群，且隨著病情加重，上述炎癥指標水平不斷增加[17]。本結果表明，治療后患者的IL-6、TNF-α、CRP 水平明顯降低，且聯合治療患者明顯低于改良序貫療法治療患者。提示雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌可有效抑制炎癥因子產生，維持機體動態平衡。PG中含有PGⅠ、PGⅡ，其表達水平可準確反應胃黏膜狀態。研究發現，胃黏膜腺體萎縮、常化生等病變可導致PG水平明顯減少，尤其是PGI減少，從而加重病情[18]，因此PGⅠ、PGⅡ指標可用于評估慢性萎縮性胃炎治療效果。本結果表明，聯合治療后患者的PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ水平明顯增加，而PGⅡ較治療前無明顯變化。說明聯合治療可有效改善患者胃黏膜分泌功能，促進胃黏膜修復，增加血清中PG水平。

從安全性方面看，聯合治療患者不良反應發生率8.0%，明顯低于改良序貫療法的22.0%，是一種較理想的治療方法。但本研究未對患者進行長期隨訪，未驗證該治療方案是否可以減少患者胃癌變率，臨床可擴大樣本量進行深入研究，以證實雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌聯合改良序貫療法的安全性、有效性。

綜上所述，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌聯合改良序貫療法治療HP 陽性慢性萎縮性胃炎療效確切，可有效抑制血清炎癥因子水平，提高胃蛋白酶原水平，減少不良反應，是一種安全有效的治療方案。