重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合NPE方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效的Meta分析

蔡秋燕，王靜，曾桂星，羅玉玲，劉升明，陳麗

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重科，廣東 廣州 510630

原發(fā)性支氣管肺癌是來源于各級(jí)氣管、支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率居高，每年因肺癌死亡的病例數(shù)占全球惡性腫瘤的首位[1]。根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2018年，中國(guó)肺癌和支氣管癌新增病例774323 例，占新增癌癥病例的18.1%；死亡病例690567 例，占總癌癥死亡病例數(shù)的24.1%[2]。其中，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的80%～85%，臨床診斷時(shí)大多已進(jìn)展至中晚期階段，患者預(yù)后差，不適合進(jìn)行根治性手術(shù)[3]，此時(shí)臨床上主要采用放化療對(duì)晚期NSCLC 進(jìn)行綜合治療。然而，無論是接受化療還是化療聯(lián)合放療的患者，有效性往往不高，且伴有較明顯的毒副作用，患者的生活質(zhì)量及預(yù)后欠佳[4-5]。因此，臨床上迫切需要更加有效且安全性高的新型抗腫瘤方法和藥物來改善患者生活狀態(tài)及預(yù)后。

重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)是我國(guó)自主研發(fā)的可抑制腫瘤新生血管生成的新型藥物，2006年被批準(zhǔn)用于NSCLC 的一線治療。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱+順鉑(NPE 方案)治療晚期NSCLC 的研究日益增多且報(bào)道各異。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)NPE 和NP 方案治療晚期NSCLC 患者的療效和安全性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，為晚期NSCLC 患者的治療方案選擇提供更多的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial，RCT)，語種為中文或者英文。(2)研究對(duì)象：經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷的晚期NSCLC 患者；年齡、性別和種族不限。(3)干預(yù)措施：觀察組采用NPE方案，對(duì)照組采用NP或NP+安慰劑方案；治療周期至少為兩個(gè)周期(一個(gè)周期共21 d)。(4)結(jié)局指標(biāo)：原始資料提供患者治療客觀有效率(objective response rate，ORR)、臨 床 受 益 率(clinical benefit rate，CBR)、藥物相關(guān)的毒副反應(yīng)(0～Ⅳ級(jí))以及血清癌胚抗原水平等。近期療效判定按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)。客觀有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；臨床受益率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)療效判斷指標(biāo)不明確或未提供足夠數(shù)據(jù)信息獲得ORR 和CBR 的研究；(2)研究中包括NP方案，但是試驗(yàn)數(shù)據(jù)無法提?。?3)受試者同時(shí)合并其他腫瘤疾病。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)及維普等數(shù)據(jù)平臺(tái)，中文檢索詞：重組人血管內(nèi)皮抑制素、rh-內(nèi)皮抑素、恩度、順鉑、長(zhǎng)春瑞濱、肺腫瘤、肺癌、晚期非小細(xì)胞肺癌。英文檢索詞：rh-Endostatin、endostatin、endostar，YH-16、cisplatin、vinorelbine、lung carcinoma、non-small cell lung cancer、NSCLC。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年9月。

1.3 資料提取 資料提取表中涵蓋納入文獻(xiàn)的基本特征，包括：第一作者、發(fā)表年份、功能狀態(tài)評(píng)分、腫瘤臨床分期、干預(yù)措施、療效以及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，獨(dú)立評(píng)估每個(gè)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、有無失訪/退出、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏移控制6項(xiàng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3.0 軟件進(jìn)行Meta 分析。所有納入資料均采用遵循研究方案分析(per-protocol，PP)。計(jì)數(shù)資料如：ORR、CBR、不良反應(yīng)發(fā)生率采用風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio，RR)為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料如：血清癌胚抗原(CEA)水平，采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應(yīng)指標(biāo)。各效量均以95%可信區(qū)間(95%CI)表示。當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。發(fā)表偏移采用倒漏斗圖分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 一共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)447篇，經(jīng)過逐層篩選，最終納入23篇文獻(xiàn)[6-28]，其中2篇[6-7]為英文。共包括晚期NSCLC患者1806 例，其中觀察組1016例，對(duì)照組790例。觀察組采用重組人血管內(nèi)皮抑制素7.5 mg/m2(d1～d14)+NP 或重組人血管內(nèi)皮抑制素15 mg/d(d1～d14)+NP 方案，對(duì)照組為單純NP或NP+安慰劑方案。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，其余納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 23項(xiàng)研究[6-28]均采用隨機(jī)方法分組；4項(xiàng)研究[6，9，23，28]采用雙盲；5項(xiàng)研究[6-7，9，20，27]有失訪/退出；所有研究均未提及分配隱藏、是否存在其他偏移來源，見表2。

表2 納入研究的偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 客觀有效率 23 項(xiàng)報(bào)告了客觀有效率的研究間無顯著異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析?？陀^有效率的合并風(fēng)險(xiǎn)比(RR=1.76，95%CI：1.53～2.02，P＜0.00001)，說明NPE方案的客觀有效率顯著高于NP 方案。見圖2。取23 項(xiàng)研究的客觀有效率為觀察指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，逐個(gè)剔除任何一項(xiàng)研究前后，各統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果未發(fā)生改變，提示本研究結(jié)果穩(wěn)定、可靠。

2.3.2 臨床受益率 23項(xiàng)研究報(bào)告了臨床受益率，異質(zhì)性檢驗(yàn)無顯著差異(P=0.70，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。臨床受益率的合并風(fēng)險(xiǎn)比(RR=1.21，95%CI：1.14～1.28，P＜0.00001)，說明NPE方案的臨床受益率優(yōu)于NP方案，見圖3。

圖2 兩方案治療晚期NSCLC客觀有效率比較的Meta分析

圖3 兩方案治療晚期NSCLC疾病控制率比較的Meta分析

2.3.3 不良反應(yīng) NPE方案和NP方案在白細(xì)胞下降、血小板下降、胃腸道反應(yīng)、心臟毒性反應(yīng)、肝功能損害方面的不良反應(yīng)發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)比較如下，各項(xiàng)不良反應(yīng)所納入的研究間均無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，NPE方案相對(duì)于NP方案不會(huì)增加白細(xì)胞下降、血小板下降、胃腸道反應(yīng)、肝腎損害發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(P＞0.05)。然而，NPE方案的心臟毒性反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是NP方案的2.52倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，見表3。

表3 兩種方案不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.4 血清CEA 水平 納入的研究中有4 項(xiàng)提及治療前后血清CEA水平(μg/L)變化。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.00001，I2=95%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，NPE方案的血清CEA水平下降程度顯著高于NP方案(MD=7.65，95%CI：3.17～12.12，P=0.0008)，見圖4。

2.3.5 亞組分析 NPE 方案與NP 方案治療晚期NSCLC 臨床有效率比較的Meta 分析中(圖2)，各研究間雖無顯著異質(zhì)性，但其中劉永煜[9]的報(bào)告顯示NP方案的臨床有效率高于NPE方案，追溯原文發(fā)現(xiàn)這種差異可能來源于兩組間初治與復(fù)治人數(shù)不同，遂對(duì)納入研究中兩種方案的初治與復(fù)治人數(shù)進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，初治組中的NPE 方案較NP 方案更能提高疾病控制率(RR=1.18，95%CI：1.08～1.28，P=0.0003)；復(fù)治組中NPE方案相較于NP方案在臨床受益率方面無顯著差異(RR=1.12，95%CI：0.89～1.40，P=0.33)，見圖5。

圖4 兩種方案治療前后血清CEA水平下降程度比較的Meta分析

2.3.6 文章發(fā)表偏倚 取23 個(gè)研究的客觀有效率的RR 值及l(fā)og(RR)值作為橫縱坐標(biāo)分別繪制漏斗圖?？梢?，各研究散點(diǎn)大致平均分配在中心線兩側(cè)，且主要分布在倒漏斗圖的上部，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖6。

圖5 兩種方案治療晚期NSCLC的臨床研究亞組分析

圖6 客觀有效率的倒漏斗圖

3 討論

近年來，廣泛的研究表明重組人血管內(nèi)皮抑制素與各種抗癌藥物具有協(xié)同效應(yīng)[23，29]。2019年，我國(guó)的一項(xiàng)單臂、開放性、大樣本、多中心的Ⅳ期臨床協(xié)作研究表明：重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合四種常用含鉑化療方案治療晚期NSCLC患者可以明顯提高患者治療有效率(20.1%)和臨床受益率(80.7%)，同時(shí)可延長(zhǎng)患者的疾病進(jìn)展時(shí)間(中位TTP為7.6個(gè)月)和生存期(中位OS 為16.8 個(gè)月)[29]。其中，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP化療方案治療客觀有效率為20.7%，臨床受益率為69.7%。但該研究沒有單獨(dú)闡述NPE方案的毒性和不良反應(yīng)發(fā)生率。此外，臨床上還有許多NPE化療方案治療晚期NSCLC 患者的研究。因此，很有必要在這些臨床研究的基礎(chǔ)上對(duì)NPE 方案治療晚期NSCLC患者的療效和安全性做進(jìn)一步的評(píng)估。

本研究結(jié)果顯示，NPE組患者治療客觀有效率和臨床受益率均高于NP 組，特別是初始治療使用NPE方案患者可獲得更高的臨床受益率，以上結(jié)果提示初始治療選用NPE方案可提高療效。在不良反應(yīng)方面，相較于NP組，NPE組患者心臟毒性發(fā)生率更高，差異具 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義(RR=2.52，95%CI：1.44～4.43，P=0.001)，而白細(xì)胞下降、血小板下降、胃腸道反應(yīng)及肝功能損害發(fā)生率等不良反應(yīng)比較沒有顯著差異。本文納入文獻(xiàn)所發(fā)生心臟毒性的癥狀大多表現(xiàn)為心前區(qū)疼痛、心動(dòng)過速、心電圖ST-T 改變、心律失常等，研究者們認(rèn)為以上不良反應(yīng)多為輕-中度不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療或停藥后大多可緩解，不影響治療進(jìn)行。覃晶[30]研究表明rh-內(nèi)皮抑素具有一定的心臟毒性，特別對(duì)于既往有心血管疾病的患者尤為慎重，但是，臨床上可通過檢測(cè)肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、肌鈣蛋白T(cTnT)和N 末端B 型利尿鈉肽原(NT-proBNP)的生化指標(biāo)來預(yù)測(cè)心臟毒性反應(yīng)的發(fā)生[31]，這對(duì)臨床上使用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療時(shí)預(yù)防心臟毒性的發(fā)生具有指導(dǎo)意義。

此外，血清CEA 的檢測(cè)對(duì)肺癌的臨床診斷、療效評(píng)估、預(yù)后估計(jì)和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)有重要指導(dǎo)意義，李青峰[32]的研究結(jié)果表明，采用NPE方案治療后血清CEA水平較治療前血清CEA 下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.00001)。本研究對(duì)比了NPE 和NP 方案治療前后血清CEA 水平下降程度，結(jié)果顯示NPE 組的血清CEA下降程度較NP 組明顯，這從另一個(gè)方面表明了NPE化療方案可獲得更高的療效。

綜上所述，與使用NP方案治療相比較，NPE方案在控制腫瘤進(jìn)展方面表現(xiàn)出更高的有效性、持久性和安全性，值得進(jìn)一步臨床應(yīng)用。但是，本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍有很多缺陷。首先，這項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的大多數(shù)研究沒有報(bào)告長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)，尚缺乏對(duì)遠(yuǎn)期生存率等的分析；其次，各項(xiàng)納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)不高；第三，所納入的研究全部都是在中國(guó)人群中進(jìn)行的，這可能導(dǎo)致不完整資料偏倚。考慮到這些局限性，本研究結(jié)果還需要更多的多中心前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。