尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療在老年食管癌患者中的療效觀察

姚彬，鄭斯元，陳俊，龐林榮

尼妥珠單抗是一種人源化抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）IgG1單克隆抗體，能夠與EGFR 結(jié)合，從而阻斷EGF、TGF-與EGFR 的結(jié)合，最終抑制EGFR 信號(hào)通路；另外還具有抗體依賴性細(xì)胞毒性和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性，通過(guò)這些作用尼妥珠單抗能引起細(xì)胞周期阻滯、腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)及血管生成抑制等，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療食管癌還可以起到放療增敏的作用[1-2]。本研究回顧性評(píng)估尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療在老年食管癌患者中的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過(guò)病案系統(tǒng)回顧性查找數(shù)據(jù)，入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院時(shí)間為2015年1 月至2018 年11 月；（2）年齡≥60 歲；（3）卡氏評(píng)分（KPS 評(píng)分）≥70 分；（4）通過(guò)組織病理確診為食管鱗癌；（5）既往未接受過(guò)化療及胸部放療；（6）無(wú)第二原發(fā)腫瘤；（7）臨床分期為IIIA 或IIIB；（8）經(jīng)胸外科兩位及以上副主任醫(yī)師和/或主任醫(yī)師評(píng)估不能手術(shù)或拒絕手術(shù)治療的患者；（9）根據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1），明確有可測(cè)量病灶。排除：（1）未完成整個(gè)治療過(guò)程的患者；（2）有重大臟器疾病或精神系統(tǒng)疾病的患者；（3）嚴(yán)重感染的患者；（4）除直接或間接腫瘤因素，因其他外界因素死亡的患者。共篩選符合條件的老年食管癌患者共84 例，其中接受尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療的患者29 例，行同步放化療的患者55 例。

1.2 方法 聯(lián)合治療組：放療均為調(diào)強(qiáng)適形放療（IMRT）（50.4 ～66 Gy/28 ～33次，1.8～2.12Gy/次）；尼妥珠單抗200mg，放療期間每周靜脈滴注一次；化療方案為多西他賽100 ～120 mg +順鉑90 ～120 mg，每3 周1 次。同步放化療組：放療均為IMRT（54 ～66 Gy/28 ～33 次，2 ～2.12 Gy/次）；化療方案為多西他賽100 ～120 mg+順鉑90 ～120 mg，每3周1 次。根據(jù)RECIST 1.1 版本標(biāo)準(zhǔn)，本研究主要分析了完全緩解率（CR）、部分緩解率（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）及整體緩解率（RR）。根據(jù)常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE5.0）評(píng)估治療期間相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 和Log-Rank 法進(jìn)行生存分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、腫瘤位置與長(zhǎng)度、分化程度及TNM分期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組療效比較 兩組CR、PR、SD、PD差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），兩組RR 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組生存時(shí)間及生存率比較 本研究所有患者中位隨訪時(shí)間為21.95 個(gè)月，兩組1 和2 年的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率，1、2和3 年的總生存（OS）率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。見(jiàn)表3 及封三彩圖1。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組治療期間相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），且兩組均未發(fā)生4 或5 級(jí)不良反應(yīng)。見(jiàn)表4。

3 討論

近年來(lái)，針對(duì)尼妥珠單抗在食管癌治療中的研究逐漸增多。國(guó)內(nèi)學(xué)者的相關(guān)研究認(rèn)為尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療晚期食管鱗癌安全有效，近期不良反應(yīng)小，耐受性佳，近期有效率顯著提高，但是缺乏長(zhǎng)期隨訪的數(shù)據(jù)[3-4]。王春英等[5]同樣通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)尼妥珠的應(yīng)用不僅提高了近期療效，其局部控率也有顯著的提高，并且增加了遠(yuǎn)期療效。Kato等[6]納入10 例患者進(jìn)行了一項(xiàng)一期臨床研究，發(fā)現(xiàn)尼妥珠單抗最大的耐受劑量至少為200 mg/周，在任何患者中均未觀察到治療相關(guān)死亡或3級(jí)以上皮膚毒性，治療安全有效。原強(qiáng)等[7]還通過(guò)對(duì)食管鱗癌KYSE450 細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，尼妥珠單抗通過(guò)下調(diào)EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路的相關(guān)基因，增強(qiáng)食管癌KYSE450 細(xì)胞對(duì)X射線的放療敏感性來(lái)提高療效。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組療效比較 例（%）

表3 兩組生存時(shí)間及生存率比較

表4 兩組不良反應(yīng)比較 例（%）

尼妥珠單抗在其他的腫瘤中也有廣泛應(yīng)用。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)臨床研究對(duì)123 例III期和IVa期的鼻咽癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)尼妥珠單抗聯(lián)合適形放療及紫杉醇、鉑劑同期和序貫化療治療局部晚期鼻咽癌，其CR及局部控制率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率均提高，耐受性好[8]。魯廣等[9]的研究證實(shí)在晚期非小細(xì)胞肺癌中，尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放射治療效果確切，總有效率為91.43%，顯著高于對(duì)照組的65.71%。Patil 等[10]進(jìn)行的大型三期臨床研究奠定了尼妥珠單抗在頭頸部鱗癌中的臨床地位，顯著改善了PFS、局部控制率和無(wú)疾病生存期。在宮頸癌里也有相關(guān)報(bào)道，尼妥珠單抗聯(lián)合化療和放療治療局部晚期宮頸癌具有良好的療效和耐受性，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用[11]。

本研究結(jié)果顯示盡管聯(lián)合治療組在生存期上較同步放化療組沒(méi)有顯著差異，但是聯(lián)合治療組的有效率是明顯提升的，在不增加不良反應(yīng)的前提下，近期療效的提高可以改善患者的生活質(zhì)量。但回顧性分析還存在以下不足，（1）回顧性研究所收集的數(shù)據(jù)一致性欠佳，主觀性較強(qiáng)；（2）研究樣本量較小，可能需要前瞻性研究并擴(kuò)大樣本量來(lái)證實(shí)在生存時(shí)間上的獲益。