功能性消化不良病理生理機(jī)制及治療進(jìn)展

沈少英，許豐

作者單位： 315121寧波，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（沈少英）；寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院（許豐）

功能性消化不良（FD）是指起源于胃十二指腸區(qū)域的一組癥狀，包括上腹部疼痛、上腹部燒灼感、餐后飽脹和早飽，并排除其他引起這些癥狀的器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病。根據(jù)羅馬Ⅳ的FD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)D 分為餐后不適綜合征（PDS）和上腹痛綜合征（EPS）。PDS 主要表現(xiàn)為主要表現(xiàn)為餐后飽脹和早飽，每周至少發(fā)作3 d；EPS主要表現(xiàn)為上腹痛和燒灼感，每周至少發(fā)作1 d；兩者的癥狀均持續(xù)至少3 個(gè)月[1]。本文擬FD病理生理機(jī)制及治療進(jìn)展綜述如下。

1 流行病學(xué)

總體來(lái)說(shuō)，西方國(guó)家FD 發(fā)病率為10%～40%，亞洲地區(qū)為5%～30%，我國(guó)發(fā)病率普遍高于其他亞洲國(guó)家[2]。在未成年人中，F(xiàn)D 發(fā)病率約為7.6%[3]。一項(xiàng)基于美國(guó)、英國(guó)及加拿大人口的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在FD 患者中，PDS 占61%，EPS 占18%，相互重疊占21%[4]。根據(jù)一項(xiàng)薈萃分析，未經(jīng)調(diào)查的FD占21%，女性、吸煙及幽門螺桿菌（HP）陽(yáng)性等為高危因素[5]。

2 病理生理機(jī)制

2.1 胃運(yùn)動(dòng)功能障礙 胃運(yùn)動(dòng)功能障礙主要包括胃排空延遲和胃容受性功能受損，兩者均是FD 發(fā)病的重要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)[6]，F(xiàn)D 患者中有20%～50%存在胃排空障礙，約40%存在胃容受性舒張功能紊亂。除上述兩個(gè)主要原因外，胃移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)（MMC）異常也是重要因素之一。它是指消化間期的胃運(yùn)動(dòng)呈現(xiàn)以間歇性強(qiáng)力收縮，伴有較長(zhǎng)的靜息期為特征的周期性活動(dòng)，最具特征的是第Ⅲ期，調(diào)查發(fā)現(xiàn)約有30%的癥狀與MMC 異常有關(guān)[7]。

2.2 內(nèi)臟高敏感性 內(nèi)臟高敏感性是指內(nèi)臟對(duì)疼痛或不適刺激的閾值降低，對(duì)生理性刺激產(chǎn)生不適感或?qū)π源碳し磻?yīng)強(qiáng)烈的現(xiàn)象。FD 相關(guān)癥狀常由胃或十二指腸對(duì)機(jī)械擴(kuò)張，酸、脂質(zhì)等化學(xué)性物質(zhì)在腔內(nèi)刺激的敏感性增高所引起。Simrén 等[8]對(duì)244 位FD 患者研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟敏感程度與癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。內(nèi)臟過(guò)敏是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，可發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)水平。研究表明，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平上，F(xiàn)D 患者存在神經(jīng)遞質(zhì)的改變；在外周神經(jīng)系統(tǒng)水平上，炎癥介質(zhì)釋放或5-羥色胺受體、辣椒素受體的活性改變能影響內(nèi)臟敏感性[9]。

2.3 腦-腸軸功能紊亂 腦腸軸功能紊亂被認(rèn)為是FD 發(fā)病的核心機(jī)制。胃腸道由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸神經(jīng)系統(tǒng)共同支配，大腦對(duì)傳入信息進(jìn)行整合后經(jīng)神經(jīng)-內(nèi)分泌和自主神經(jīng)系統(tǒng)將調(diào)控信息直接作用于胃腸道平滑肌細(xì)胞或傳遞到胃腸道的神經(jīng)叢，這種雙向通路稱為腦-腸軸[10]。人體通過(guò)腦-腸軸對(duì)胃腸道進(jìn)行調(diào)控，腦-腸軸功能的紊亂則會(huì)引起FD 的相關(guān)癥狀。腦腸肽分胃腸激素、胃腸神經(jīng)肽及神經(jīng)肽3 類，目前已發(fā)現(xiàn)10 多種腦腸肽與FD 發(fā)病相關(guān)，包括胃泌素、胃動(dòng)素、血管活性腸肽及生長(zhǎng)抑素等。已有多個(gè)研究通過(guò)使用大腦成像技術(shù)對(duì)FD 患者的部分大腦區(qū)域的功能連通性和不同的腦結(jié)構(gòu)進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)這些區(qū)域灰質(zhì)體積和白質(zhì)微結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化[11]。

2.4 十二指腸炎 研究認(rèn)為十二指腸是FD 發(fā)病的重要器官，甚至被認(rèn)為是FD 的發(fā)病中心[12]。胃運(yùn)動(dòng)障礙可能與十二指腸-胃反饋紊亂有關(guān)，一些研究已經(jīng)報(bào)道了十二指腸黏膜的低級(jí)別炎癥和小腸歸巢T細(xì)胞的增加作為腸道炎癥的標(biāo)志，與胃排空延遲和消化不良癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)[13]。Sarkar 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，尤其是PDS 患者十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于健康人群。此外，F(xiàn)D 患者十二指腸黏膜的肥大細(xì)胞浸潤(rùn)也增多，而這兩種細(xì)胞的浸潤(rùn)與胃腸黏膜下神經(jīng)節(jié)的異常改變有關(guān)[15]。通過(guò)嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子（TNF- 、IL-4 及IL-10），十二指腸黏膜通透性增加，導(dǎo)致十二指腸更易受胃酸、膽汁酸、營(yíng)養(yǎng)物等內(nèi)容物影響產(chǎn)生胃腸功能紊亂，引起FD 癥狀[12]。

2.5 HP 感染 目前，HP 感染在FD 發(fā)生中的作用仍存在爭(zhēng)議，與之相關(guān)的消化不良被認(rèn)為是獨(dú)立的一個(gè)亞系。有研究指出HP 感染能引起胃十二指腸慢性炎癥，導(dǎo)致胃微循環(huán)障礙及Cajal細(xì)胞功能障礙，從而影響胃調(diào)節(jié)和胃排空功能；同時(shí)，在胃微循環(huán)障礙下，胃饑餓素的分泌水平下降，可能與早飽感和餐后飽脹不適相關(guān)。此外，HP 感染導(dǎo)致D 細(xì)胞損傷，生長(zhǎng)抑素的分泌水平下降使得胃泌素的分泌增加，胃酸分泌增加，引起上腹疼痛或燒灼感[16]。Kang 等[17]通過(guò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，根除HP 能有效改善FD 患者的癥狀，證明FD與HP感染之間存在著聯(lián)系。

2.6 腸道菌群失調(diào) 人體腸道菌群有100 多種，包括細(xì)菌、真菌及古生菌等，而腸道菌群失調(diào)可引起消化道癥狀。Hirohiko 等發(fā)現(xiàn)普氏菌的豐富程度與PDS癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[18]。臨床研究表明，腦-腸-微生物軸內(nèi)存在雙向相互作用，腸道微生物通過(guò)至少3 個(gè)作用渠道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互溝通，包括神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫信號(hào)機(jī)制[19]。大腦可以通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)胃腸道的局部運(yùn)動(dòng)、腸道運(yùn)輸和分泌以及腸道的通透性來(lái)影響腸道微生物群的結(jié)構(gòu)和功能，并可能通過(guò)激素的管腔分泌直接調(diào)節(jié)微生物基因的表達(dá)[19]。細(xì)菌產(chǎn)生代謝物（短鏈脂肪酸）和神經(jīng)遞質(zhì)（ -氨基丁酸）可能阻礙大腦功能，同時(shí)腸道微生物可調(diào)控5-羥色胺（5-HT）分泌，以此來(lái)影響內(nèi)臟敏感性[20]。大腸埃希菌的代謝產(chǎn)物脂多糖也是影響中樞神經(jīng)功能的重要因素，同時(shí)還能促進(jìn)炎癥因子釋放，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理活動(dòng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)肽的合成。

2.7 心理社會(huì)因素 隨著對(duì)FD認(rèn)知的深入，F(xiàn)D 被認(rèn)為是一種典型的身心疾病。一些證據(jù)表明，與健康人群相比，F(xiàn)D患者中焦慮、抑郁、軀體化和高度神經(jīng)質(zhì)的患病率有所增加[21]。研究調(diào)查顯示[22]，在1 024 位FD 患者中抑郁和焦慮癥狀的發(fā)病率為20.9%及23.3%，327 位難治性FD 的抑郁和焦慮癥狀的發(fā)生率為63.3%及61.5%，均高于健康患者的10.0%。另一項(xiàng)研究顯示，大約50%患有FD 的兒童和青少年表現(xiàn)出焦慮得分升高。心理精神因素能通過(guò)腦-腸軸影響胃腸動(dòng)力以及內(nèi)臟敏感性。精神心理因素除了通過(guò)腦-腸軸外，還能通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸激活肥大細(xì)胞，釋放組胺、5-HT 等物質(zhì)刺激傳入神經(jīng)傳遞疼痛信號(hào)，使傳入神經(jīng)敏感，引起內(nèi)臟高敏性[9]。

3 治療

3.1 飲食管理 飲食行為、不規(guī)律的飲食模式和中速到快速的飲食率與FD 有顯著的相關(guān)性[23]。正常情況下，食物進(jìn)入胃內(nèi)首先引起胃底調(diào)節(jié)，隨后緩慢收縮傳導(dǎo)至胃竇，最后使胃排空。不規(guī)律的飲食模式和中速飲食率與慢性消化不良有關(guān)[24]。此外，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論是健康志愿者還是FD 患者，進(jìn)食8 ℃的液體營(yíng)養(yǎng)餐與37 ℃的營(yíng)養(yǎng)餐相比，胃內(nèi)壓明顯升高，胃灌注減少，胃壁順應(yīng)性下降[25]。因此對(duì)于FD 患者可以放慢進(jìn)食速度（尤其是對(duì)于胃排空延遲的患者），并避免食用冷飲。高脂肪食物能導(dǎo)致胃排空率降低，而酒精、辛辣食品、咖啡等對(duì)FD 相關(guān)癥狀尚未明確[23]。

3.2 促胃動(dòng)力藥 促胃動(dòng)力藥是治療FD 的一線藥物，主要包括多潘立酮、伊托必利及莫沙必利等。盡管有研究顯示促胃動(dòng)力藥與安慰劑相比并不能改善胃動(dòng)力和胃調(diào)節(jié)功能。Pittayanon 等[26]一項(xiàng)薈萃分析顯示，促胃動(dòng)力藥能明顯改善FD 患者的臨床癥狀，并且相比于西方國(guó)家，東方國(guó)家的FD 患者對(duì)促胃動(dòng)力藥的效果更明顯。目前常用的伊托必利是一種多巴胺D2 受體拮抗劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑，我國(guó)FD 患者有對(duì)其有很好的耐受性和療效[27]。

3.3 抑酸藥 抑酸藥主要包括H2 受體拮抗劑（H2RA）和質(zhì)子泵抑制劑（PPI），目前此類藥物作用存在爭(zhēng)議。相比安慰劑，PPI 能緩解消化不良癥狀，提高FD患者生活質(zhì)量。美國(guó)胃腸學(xué)會(huì)（ACG）和加拿大胃腸學(xué)會(huì)（CAG）則指出PPI在治療FD上優(yōu)先于H2RA，但建議如果服用PPI 8 周后癥狀未緩解需停止服用，在原有基礎(chǔ)上增加PPI使用劑量并不能使其療效更明顯[28]。瑞典的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用PPI（連續(xù)服用≥180 d）能增加患者胃癌的發(fā)病率, 而長(zhǎng)期服用H2RA（連續(xù)服用≥180 d）沒(méi)有增加胃癌發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)[29]。

3.4 HP 根除 所有的指南都提倡對(duì)感染HP 的FD 患者進(jìn)行HP 根除治療，除了改善癥狀之外，還能降低消化性潰瘍和胃癌的風(fēng)險(xiǎn)[28]。ACG/CAG 指南建議將根除HP 作為老年FD 患者（＞60 歲）的一線治療[28]。Xu 等[30]對(duì)根除HP 后的197 位PDS 患者和199 位EPS 患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩組患者的臨床癥狀均有了明顯的緩解，并且在半年內(nèi)EPS 亞組的癥狀改善比PDS 亞組更明顯。2014年京都全球共識(shí)將根除HP后的6 ～12個(gè)月內(nèi)癥狀持續(xù)有所改善的消化不良定義為HP 相關(guān)性消化不良[31]，F(xiàn)D 的羅馬IV 專家共識(shí)觀點(diǎn)與之一致。

3.5 精神類藥物 目前精神類藥物常作為治療FD 的二線藥物，常用的藥物為三環(huán)類抗抑郁藥，如阿米替林及氯米帕明等。ACG/CAG指南甚至建議當(dāng)PPI制劑無(wú)效時(shí)，抗三環(huán)類抑郁藥優(yōu)先于促胃動(dòng)力藥[28]。Ford 等[32]對(duì)13 項(xiàng)研究進(jìn)行綜合分析，共納入1241 位FD 患者，發(fā)現(xiàn)服用抗精神病藥和抗三環(huán)類抑郁藥相比安慰劑能有效減輕FD 癥狀。目前對(duì)抗抑郁藥的療程和不良反應(yīng)研究較少。

3.6 電針刺激（EA） EA是對(duì)我國(guó)傳統(tǒng)針灸的一種改良，用電流代替人工操作刺激穴位，臨床上常用電針刺激足三里及內(nèi)關(guān)等穴位治療FD 患者。在一項(xiàng)研究中，200 位難治性FD患者被分為真性和假性電針刺激治療組，進(jìn)行4 周治療后發(fā)現(xiàn)真性治療組在臨床癥狀改善和生活質(zhì)量上均有優(yōu)于假性治療組。相比于EA，經(jīng)皮電刺激（TEA）在獲得和EA 相同治療效果的同時(shí)，還具有無(wú)創(chuàng)、使用方便的優(yōu)點(diǎn)。研究顯示TEA 能增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性和調(diào)節(jié)胃容受性功能，相比假性刺激明顯改善FD 患者癥狀。目前EA改善FD 的機(jī)制尚不明確，通過(guò)臨床試和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，大多數(shù)人認(rèn)為EA 能刺激周圍神經(jīng)發(fā)出信號(hào)傳送到孤核束，增強(qiáng)胃腸道迷走神經(jīng)活性和抑制交感神經(jīng)活性，改善胃腸運(yùn)動(dòng)功能，降低內(nèi)臟敏感性，最終改善FD 患者癥狀。

3.7 益生菌和抗生素 使用益生菌或抗生素調(diào)節(jié)腸道菌群被認(rèn)為是治療FD的一種潛在方法，目前尚不成熟。日本一項(xiàng)研究顯示[33]，116 位HP 陰性的FD患者在每天服用加氏乳桿菌OLL2716或安慰劑12 周后，發(fā)現(xiàn)觀察組的癥狀消除率明顯高于對(duì)照組，而PDS 亞型效果優(yōu)于EPS 亞型。利福昔明是一種耐受性好的廣譜抗生素，適用于腸道感染。在一項(xiàng)有86 例HP 陰性的FD 患者參與的臨床試驗(yàn)中，連續(xù)服用利福昔明或安慰劑2 周，服用利福昔明組的FD 患者消化不良癥狀緩解率為78%，而安慰劑組為52%，噯氣和餐后腹脹癥狀改善最明顯，并且利福昔明對(duì)女性FD 患者更有效[34]。

4 總結(jié)

FD是臨床上常見(jiàn)的一種身心疾病，近年來(lái)對(duì)于FD 發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)已經(jīng)聚焦于腦-腸軸，而有一些學(xué)者則提出一種以十二指腸為發(fā)病中心的模型，同時(shí)也為FD 的治療提供了新思路。研究證明，部分FD患者存在腸道菌群紊亂，并且可能與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，明確兩者間的復(fù)雜關(guān)系，能促進(jìn)針對(duì)性治療方法的出現(xiàn)。在傳統(tǒng)的促胃動(dòng)力藥和抑酸藥不能完全治愈FD的情況下，小劑量抗抑郁藥常用于FD的輔助治療，特別是對(duì)于難治性FD患者。EA 療法已經(jīng)逐漸應(yīng)用于FD 的治療，但缺乏大規(guī)模的多中心臨床研究。