針藥并用治療氣虛血瘀型胃癌的臨床研究

李雨,李冀

(1.黑龍江中醫藥大學,哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院,哈爾濱 150040)

胃癌是常見的消化道腫瘤類型,在全球范圍內,每年至少有95萬新發胃癌病例,腫瘤相關死因列第3位,在我國每年約67.9萬新發病例,腫瘤相關死因列第二位,且胃癌在年輕人中的發病率有所上升[1-3]。針對晚期胃癌綜合治療的最終目標是延長患者的生存期和提高生存質量,化療是胃癌治療的最主要治療手段,化療藥物治療同時其副作用對人體造成巨大傷害嚴重影響了患者的生活質量[4-5]。而針藥并用是古今中醫常用于止痛、調節機體機能的治療方式之一,可有效地改善胃癌患者的臨床癥狀,且胃癌晚期患者多辨證氣虛血瘀證,補陽益胃湯是課題組多年應用于胃癌(氣虛血瘀證)的經驗方,本方應用氣運則血行原則,補氣行血。本研究選取針藥并用治療氣虛血瘀型胃癌患者,并與單純藥物治療相比較,現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本課題組40例氣虛血瘀型胃癌患者均來自2018年1月至2019年12月黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院腫瘤科住院患者,按照就診先后順序采用隨機數字表法隨機分為針藥組和對照組。兩組性別、年齡、病程比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

通過病理組織學或細胞學檢查明確診斷為胃癌,采用《中國常見惡性腫瘤診治規范》[6]為病例入組時的胃癌診斷標準。包括臨床診斷標準、病理診斷標準和細胞學診斷標準。臨床分期按照美國癌癥聯合委員會(AJCC)2012癌癥分期規定的標準進行分期。

1.2.2 中醫診斷標準

參照人民衛生出版社出版的《惡性腫瘤中醫診療指南(2014版)》[7]制定了氣虛血瘀型中醫證候標準。主癥為面色晦暗,體倦乏力,小腹刺痛,皮下瘀斑;次癥為肌膚甲錯,肢體麻木,頭暈目眩;舌體紫黯或有瘀斑,脈澀或脈沉弦。具備以上主癥2項及次癥1項者,結合舌脈即可診斷。

1.3 納入標準

①年齡18～70歲,性別不限。②經病理學或細胞學確診的胃癌患者,TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期,至少有一個可測量的客觀腫瘤病灶;且研究者認為適合采用口服或靜脈化療、適合草酸鉑類加替吉奧化療者;中醫辨證屬氣虛血瘀證。③一般情況良好,初步判斷生存期 6個月以上。④無其他惡性腫瘤病史。⑤無與本治療方案嚴重沖突的其他疾病。⑥能夠支持理解本試驗,并愿意簽署化療及試驗知情同意書,自愿受試,依從性良好。

1.4 排除標準

①合并嚴重心臟、腦血管、肝腎及凝血系統重大基礎疾病者;②上一次化療結束至觀察時間小于 3個月者;③妊娠或哺乳期的患者;④過敏體質,對中藥過敏或無法耐受者;⑤正在參加其他藥物試驗者。

1.5 剔除標準

①未能按要求治療,如中斷、換用或加用其他藥物或治療方法者;②治療過程中出現惡性不良事件,難以繼續臨床試驗者;③病情明顯進展,無法繼續參加本試驗者。

2 治療方法

2.1 對照組

化療藥物為替吉奧膠囊(商品名維康達, 20 mg×12粒,山東新時代藥業有限公司)與奧沙利鉑(商品名艾恒,50 mg/支,江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)。根據胃癌NCCN指南選擇SOX方案[8],口服替吉奧 40～60 mg,每日 2次,共 14 d;靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2,共7 d。21 d為1個周期,第1周期化療第1天開始,至化療第4個周期第21天,4個化療周期為1個療程,約3個月。

2.2 針藥組

在對照組基礎上予針刺聯合補陽益胃湯治療。

參照《針灸學》[9],取關元、足三里、太沖、胃俞、膈俞,除關元外,余穴均取雙側。患者首先取仰臥位,關元和雙側足三里、太沖用75%乙醇進行常規消毒,選用0.25 mm×40 mm安迪牌一次性無菌針灸針,依據患者個體情況決定針刺深度,針刺以補法為主,得氣后,留針30 min;出針后患者取俯臥位,對胃俞、膈俞針刺,行補法得氣后,留針30 min。每日1次,針刺從化療第1天開始,至化療第4個周期第21天,針刺6 d休息1 d,1個療程約3個月。

補陽益胃湯中藥組成為黃芪 50 g,當歸 10 g,川芎10 g,白芍15 g,石見穿15 g,藤梨根15 g,莪術15 g,淫羊藿15 g,綠萼梅10 g。隨癥加減①口干、胃熱嘈雜加石斛 15 g,麥冬 15 g;②手腳、肢體麻木,加地龍15 g,雞血藤30 g;③惡心、嘔吐加姜半夏10 g,陳皮15 g;④不寐加遠志15 g,酸棗仁20 g;⑤胸脅脹滿、善太息,加枳殼10 g,柴胡 10 g,郁金 15 g;⑥胃寒加肉豆寇 10 g,干姜 5 g;⑦大便干加火麻仁15 g,決明子15 g;⑧胃痛甚者加元胡 10 g,五靈脂 15 g。中藥均采用黑龍江中醫藥大學顆粒劑制成,均為江陰天江藥業生產。每次開水沖服,每次量約100 mL,每日上午、下午各1次。中藥從化療第1天開始口服,連續口服至化療第4個周期第21天,1個療程約3個月。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 中醫證候評分

對中醫主癥面色晦暗,體倦乏力,刺痛,皮下瘀斑按無癥狀(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)評分;對次癥肌膚甲錯,肢體麻木,頭暈目眩,舌體紫黯或有瘀斑,脈澀或脈沉弦癥狀按無癥狀(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)進行評分。

3.1.2 癌痛數字分級法(Numeric Rating Scale,NRS)[10]

從無痛到最嚴重疼痛由數字0～10表示。輕度疼痛為1～3分,中度疼痛為4～6分,重度疼痛為7～10分,于每日08:00點記錄疼痛強度。

3.1.3 抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale, SDS)

共20個評價項目,10個正向評分記為4、3、2、1;10個反向評分記為 1、2、3、4;無抑郁為低于53分;輕度抑郁為 53～62;中度抑郁為 63～73;重度抑郁為高于73分,評分越高說明抑郁越重。

3.1.4 生活質量量表[11]

采用中文版EORTC QLQ-C30生活質量問卷。軀體功能(PF)、角色功能(RF)、情緒功能(EF)、認知功能(CF)、社會功能(SF)5個功能評分,每項評分范圍0～100分,評分越高說明生活質量越好。

3.1.5 不良反應發生率

治療后記錄患者惡心、嘔吐、便秘情況。不良反應發生率=發生不良反應例數/總例數×100%。

3.2 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002年版)制定中醫證候療效標準。根據中醫證候評分減少百分比分為4個等級。評分減少百分比=[(治療前評分－治療后評分)/治療前評分]×100%。

臨床控制:評分減少≥90%。

顯效:評分減少70%～89%。

有效:評分減少30%～69%。

無效:評分減少＜30%。

3.3 統計學方法

采用SPSS19.0統計軟件作數據處理。計數資料比較采用卡方檢驗;符合正態分布的計量資料比較釆用t檢驗;若計量資料不滿足正態性,比較采用非參數檢驗;等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05作為差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 兩組治療前后中醫證候評分比較

治療前兩組中醫證候評分比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性;兩組患者治療后中醫證候評分均下降(P＜0.05);治療后組間比較,針藥組優于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后中醫證候評分比較 (±s,分)

表2 兩組治療前后中醫證候評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 治療前 治療后針藥組 20 23.52±5.45 9.23±3.671)2)對照組 20 24.13±5.26 16.44±4.681)

3.4.2 兩組中醫證候臨床療效比較

針藥組中醫證候總有效率為 90.0%,對照組為70.0%,針藥組優于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組中醫證候臨床療效比較 (例)

3.4.3 兩組治療前后NRS評分比較

治療前兩組 NRS評分比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性;治療后與治療前比較,兩組患者NRS評分均下降,差異有統計學意義(P＜0.05);治療后NRS評分組間比較,針藥組優于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后NRS評分比較 (±s,分)

表4 兩組治療前后NRS評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 治療前 治療后針藥組 20 6.96±0.98 2.35±0.421)2)對照組 20 6.76±1.03 3.25±0.661)

3.4.4 兩組治療前后SDS評分比較

治療前兩組 SDS評分比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性;治療后與治療前比較,兩組患者SDS評分均下降,差異均有統計學意義(P＜0.05);治療后組間比較,針藥組優于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后SDS評分比較 (±s,分)

表5 兩組治療前后SDS評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 治療前 治療后針藥組 20 68.25±10.12 30.25±5.721)2)對照組 20 69.36±9.67 55.67±7.341)

3.4.5 兩組治療前后EORTC QLQ-C30評分比較

兩組治療前EORTC QLQ-C30軀體功能、情緒功能、角色功能、認知功能及社會功能的5個評分比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性;治療后與治療前比較,兩組患者EORTC QLQ-C30的5項評分均改變,差異均有統計學意義(P＜0.05);治療后5項評分分別進行組間比較,針藥組均優于對照組,差異均有統計學意義(P＜0.05)。詳見表6。

表6 兩組治療前后EORTC QLQ-C30評分比較 (±s,分)

表6 兩組治療前后EORTC QLQ-C30評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

項目 針藥組(20例) 對照組(20例)治療前 治療后 治療前 治療后軀體功能 60.49±8.56 69.73±11.811)2) 59.53±10.64 57.27±8.631)情緒功能 47.93±9.60 56.41±10.631)2) 50.37±9.88 48.26±8.731)角色功能 46.83±8.04 49.61±9.461)2) 44.48±7.78 43.30±6.291)認知功能 50.24±9.68 54.28±10.241)2) 49.25±8.09 47.89±6.211)社會功能 59.36±8.68 63.01±10.781)2) 58.67±6.35 56.48±5.091)

3.5 兩組不良反應發生率比較

針藥組不良反應發生率為 25.0%,對照組不良反應發生率為 55.0%,針藥組低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。詳見表7。

表7 兩組不良反應發生率比較 (例)

4 討論

中醫學認為癌癥的形成為內外因素交雜而成,內因以機體正氣不足為主,外因以飲食不節、陰陽失調、七情之變聯系密切,導致臟腑功能、氣血津液運行功能失調,日久而發為本病?？梢杂谩疤?、瘀、毒、虛”簡單概括胃癌病機。而其中,正虛邪戀是腫瘤發病的主要原因,毒和虛又是病機的關鍵所在。正如宋代楊士瀛在《仁齋直指方》中指出“癌者,上高下深,巖穴之狀,顆顆累垂,毒根深藏,穿孔透里”?！端貑枴ぴu熱病論》:“邪之所湊,其氣必虛。”

腫瘤的病理特點為本虛標實,整體為虛,局部為實[12]。正如《外證醫案匯編》認為“正氣虛則成巖?！薄鹅`樞·百病始生》:“壯人無積,虛則有之。”正虛,五臟皆可虛,但對于胃癌來說,脾胃虧虛為根本。近代多名醫家總結經驗[13-15],認為癌毒是腫瘤頑固不化、治療棘手的關鍵,著名國醫大師周仲瑛指出癌毒既是致病因素,又為病理產物,是在機體本身正氣虧虛,內外因夾雜的作用下產生的對于機體有明顯損傷的病邪。胃癌的中醫分型包括脾氣虛、胃陰虛、熱毒、血瘀等證,其中以脾氣虛弱、瘀血內阻以及氣滯血瘀證為胃癌常見證型[16]。課題組結合多年胃癌治療的臨床經驗,發現中晚期胃癌的患者氣虛血瘀證在疾病過程中較多見,因此補氣行瘀解毒法成為根本治療原則。

化療是中晚期胃癌最主要的治療方法,目前臨床多采用奧沙利鉑聯合替吉奧藥物,奧沙利鉑是第三代鉑類化療藥物,通過非酶反應轉化為具有生物活性的烷化衍生物,抑制 DNA復制和轉錄,發揮抗腫瘤作用;替吉奧膠囊是替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀的復方制劑,通過作用于肝臟和胃腸道抑制 5-FU的分解,從而抑制DNA合成并破壞RNA的功能,對腎臟無毒性,可與奧沙利鉑協同殺死腫瘤細胞,提高臨床療效,且安全性高[17-18]。然而有研究[19]指出,化療藥物在治療疾病的同時對人體正常組織產生毒性及免疫抑制作用,如消化道毒性、肝毒性、神經毒性、脫發現象和骨髓抑制。因此,單純的化療治療或許不是最佳方案。近年來大量的研究[20-21]證明,針灸、中藥干預的治療可以減輕化療的毒副反應和耐藥性,提高治療效果及患者生活質量。

有研究[22]指出,針刺治療腫瘤患者療效確切,其經濟、無副作用特點易被患者接受,通過檢測針刺治療前后胃癌患者的淋巴細胞、T淋巴細胞亞群和NK細胞等免疫功能指標,得出了針刺可明顯促進免疫功能的恢復的結論,而其良好的止痛效果或通過調節神經遞質、神經反射的作用,幫助機體達到整體平衡狀態。本實驗選關元、足三里、太沖、胃俞、膈俞穴。關元穴為任脈腧穴,可治療胃脘、小腹等局部病證和相應臟腑疾病,且具有強壯作用,是臨床保健穴。足三里為胃經之合穴、下合穴,是胃經分布于下肢的經氣充盛合于臟腑的腧穴,針刺足三里可補胃部經氣缺乏,發揮和胃健脾、補益氣血之功,臨床常與關元穴相互為用,加強作用功效。有動物實驗研究[23],檢測到針刺足三里和關元穴對于中性粒細胞增殖、IL-6和IL-10表達有抑制作用,促進淋巴細胞增多,說明針刺關元、足三里可增強免疫反應,減少炎癥反應的發生。睦明紅等[24]指出針刺足三里明顯地降低了血液中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1α、白細胞介素-1β的含量,推測其鎮痛機理或與降低促炎細胞因子有關;太沖為足厥陰肝經之原穴、輸穴,有疏肝理氣之效,氣行則血行,達到行氣止痛之效;有研究[25]指出,針刺背俞穴可激發人體免疫機制,胃俞是人體胃部經氣輸注之地,也是胃中癌毒聚集之地,針刺胃俞穴可激發胃部正氣,扶正固本同時起到清瀉毒邪之效;膈俞穴是氣血經氣輸注之地,為血之會,有活血養血、協調五臟之效,兩穴合用共奏補氣活血之功,激發人體正氣。諸穴合用起到扶正固本、健脾益胃、行氣活血止痛的作用。

張元素:“養正積自除……令真氣實,胃氣強,積自消矣?！币虼?治療胃癌疾病時需扶助正氣,重點在固護中焦脾胃之氣,以期達到養正除積之效,方中黃芪為君,大補元氣,氣充則血行,血行則瘀去,有益氣生血、養血活絡之效,以治本病氣虛血瘀之本。現代藥理研究證實,黃芪含皂苷、黃酮、黃芪多糖等成分,黃芪皂苷抑制胃癌細胞中C-myc蛋白的表達和A549細胞的侵襲,能夠有效地抑制細胞增殖、侵襲、轉移,黃酮類化合物可通過調控凋亡信號通路中的Bc1-2和Caspase-9蛋白來誘導癌細胞凋亡,黃芪多糖可降低 MDR1的表達,為黃芪降低化療藥物對人體產生的多耐藥情況提供依據[26]。石見穿、藤梨根、莪術、淫羊藿為臣,益精解毒、化瘀抗癌。石見穿活血化瘀解毒,有研究[27]指出,石見穿中多糖、總甾醇成分能夠抑制胃癌細胞 SGC-7901的增殖并促進其凋亡作用,且隨著劑量的增加抑制作用增強。藤梨根為獼猴桃科植物,具有清熱解毒、利尿通淋功效,有效成分包括熊果酸、齊墩果酸、積雪草酸、β-谷甾醇等,通過抑制Bcl-2表達激發SGC-7901的凋亡。莪術為破血消癥藥,功效為行氣止痛,破血消積,其含有的姜黃素、莪術醇等成分可作用于腫瘤細胞生長到轉移的過程,多方面的阻斷腫瘤的發展。淫羊藿為補陽藥,歸腎經,功效為壯陽補腎,輔助黃芪提高機體免疫能力,其成分淫羊藿苷能夠抑制或滅活 EGFR,阻斷EGFR/m TOR表達,達到抑制癌細胞增殖的目的。當歸、白芍、川芎為佐,行氣補血,當歸補血、活血,為補血之圣藥;白芍養血斂陰,柔肝止痛;川芎活血行氣,祛風止痛,三藥配伍增強補血、行血、化瘀止痛之功效。綠萼梅為佐使藥,可疏肝、理氣、和中、解郁。補陽益胃湯諸藥合用使正氣充足,氣血充盈,臟腑功能協調,免疫功能正常,則有效地降低癌毒,減少不良反應的發生,提高患者生活質量。

兩組治療后,針藥組、對照組中醫證候總有效率分別為90.0%、70.0%,針藥組優于對照組,且針藥組能顯著的降低中醫證候評分,提高中醫證候總有效率,可能與針刺、補陽益胃湯的補氣行血,調節機體整體平衡作用相關,從而緩解體倦、刺痛及舌脈等。治療后,針藥組的 NRS、SDS、不良反應發生率均優于對照組,可能與針刺、補陽益胃湯的止痛,疏肝解郁,降低化療副作用相關。治療后兩組比較,針藥組的 EORTC QLQ-C30評分提高優于對照組,可能與針刺聯合補陽益胃湯的綜合提高機體免疫能力相關。綜上,針刺聯合補陽益胃湯可以改善胃癌(氣虛血瘀型)患者的中醫臨床癥狀,提高中醫證候總有效率,減輕患者疼痛情況,緩解患者焦慮抑郁狀態,提高患者生活質量,同時還可以減少臨床不良反應發生率,值得臨床進行應用。