出生早期體重增長(zhǎng)速率對(duì)早產(chǎn)兒矯正12月齡時(shí)神經(jīng)發(fā)育的影響

孔娟 梁少珍 陳海鳳 林苑清 崔其亮 吳繁

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒科，廣東廣州 510150）

世界衛(wèi)生組織在2012年的《全球早產(chǎn)兒報(bào)告》中指出，全球早產(chǎn)兒發(fā)生率在持續(xù)增加，已達(dá)10%，中國(guó)為7%～8%[1]。在1990～2010年期間，全球出生早產(chǎn)兒約1 500萬(wàn)/年，其中每年有超過(guò)100萬(wàn)的新生兒因早產(chǎn)相關(guān)疾病死亡[2]。隨著圍生醫(yī)學(xué)和新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的不斷進(jìn)步，早產(chǎn)兒病死率已明顯降低，但存活的早產(chǎn)兒，尤其是超低、極低出生體重兒，仍面臨著神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育落后的問(wèn)題[3]。在提高早產(chǎn)兒存活率的同時(shí)，積極改善其神經(jīng)發(fā)育預(yù)后，對(duì)提高早產(chǎn)兒的救治質(zhì)量和改善人口素質(zhì)具有重要意義，已成為全球新生兒科醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。

Ehrenkranz等[4]發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒生后早期體重及頭圍增長(zhǎng)速率越高，腦性癱瘓及神經(jīng)發(fā)育損傷發(fā)生率越低，提示出生早期的體重增長(zhǎng)速率對(duì)早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育有重要影響。本研究采用Gesell發(fā)育量表對(duì)早產(chǎn)兒在矯正3、6、12月齡時(shí)進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育評(píng)估，并根據(jù)早產(chǎn)兒出生至矯正胎齡40周時(shí)的體重增長(zhǎng)速率進(jìn)行分組，以探討早產(chǎn)兒生后早期體重增長(zhǎng)速率與神經(jīng)發(fā)育結(jié)局之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性納入2015年7月1日至2019年12月31日在我院新生兒科住院治療，病情穩(wěn)定后出院，并接受隨訪滿1年的早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生胎齡＜37周；（2）出院后在我院高危兒門(mén)診隨訪滿1年；（3）家屬知情同意并配合隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)以下情形中的1條，則予排除：（1）患有先天性遺傳代謝病、嚴(yán)重先天性心臟病、消化道畸形、內(nèi)分泌疾病及新生兒期行各種外科手術(shù)治療者；（2）小于胎齡兒；（3）隨訪期間資料嚴(yán)重缺失或失訪者。

分組：參照《早產(chǎn)、低出生體重兒出院后喂養(yǎng)建議》[5]，以40周時(shí)宮內(nèi)生長(zhǎng)速度10 g/(kg · d)為分組標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)出生至矯正胎齡40周時(shí)的日均體重增長(zhǎng)速率分為2組：（1）低速率組：體重增長(zhǎng)速率＜10 g/(kg · d)；（2）高速率組：體重增長(zhǎng)速率≥10 g/(kg · d)。

本研究已通過(guò)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員批準(zhǔn) [醫(yī)倫審（2015）第067號(hào)]。患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意。

1.2 研究方法

體重測(cè)量與計(jì)算：在矯正胎齡40周時(shí)進(jìn)行體重的測(cè)量，由接受過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)師及護(hù)士完成。測(cè)量方法如下：采用嬰幼兒電子秤，取溫暖、舒適的環(huán)境，將清潔布巾平鋪于秤上，將秤調(diào)至零點(diǎn)后，將嬰兒置于秤盤(pán)上，待數(shù)值穩(wěn)定后，讀取數(shù)值。體重測(cè)量后換衣物，減去所有舊衣物重量，計(jì)算得到裸重。出生至矯正胎齡40周時(shí)的日均體重增長(zhǎng)速率[單位：g/(kg · d)]=1 000×[(Wt'/Wt)1/n-1]，Wt'為矯正胎齡40周時(shí)體重（單位：kg），Wt為出生體重（單位：kg），n為Wt'測(cè)量時(shí)的日齡（單位：d）[6]。宮外生長(zhǎng)遲緩指出生后某一糾正胎齡時(shí)的體重在同胎齡兒平均體重的第10百分位數(shù)以下，在矯正胎齡40周時(shí)采用2013年版的早產(chǎn)兒Fenton曲線計(jì)算器進(jìn)行計(jì)算[7]。

神經(jīng)發(fā)育評(píng)估：在矯正3月、6月、12月齡時(shí)由經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的兒科醫(yī)師采用Gesell發(fā)育量表中文修訂版（北京市兒童醫(yī)院保健所修訂）[8]進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估時(shí)一人一室，室內(nèi)光線充足、安靜，小兒精神好。每次評(píng)估時(shí)間為20～30 min。評(píng)估粗大運(yùn)動(dòng)能、精細(xì)動(dòng)作能、應(yīng)物能、語(yǔ)言能、應(yīng)人能5個(gè)能區(qū)的發(fā)育商（developmental quotient,DQ），其中一共包括512個(gè)項(xiàng)目。測(cè)試結(jié)果分為6個(gè)等級(jí)：DQ＞85為正常；76≤ DQ ≤85為邊緣；55≤ DQ ≤75為輕度異常；40≤ DQ ≤54為中度異常；25≤ DQ ≤39為重度異常；DQ ＜25為極重度發(fā)育遲滯。本研究將DQ ≤75統(tǒng)一定義為異常。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布資料的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)、校正卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共108例早產(chǎn)兒納入分析，其中低速率組21例，高速率組87例；男性56例（51.9%），女性52例（48.1%）；雙胎及多胎41例（38.0%），單胎67例（62.0%）；剖宮產(chǎn)77例（71.3%），順產(chǎn)31例（28.7%）；1 min Apgar評(píng)分（8.6±1.3）分，5 min Apgar評(píng)分（9.6±0.8）分；胎齡（29.5±1.9）周，出生體重（1 267±271）g；住院時(shí)間（63±20）d；矯正胎齡40周時(shí)宮外生長(zhǎng)遲緩58例（53.7%）。低速率組體重增長(zhǎng)速率為[（8.7±1.2）g/(kg · d)]，高速率組體重增長(zhǎng)速率為[（12.2±1.4）g/(kg · d)]。

住院并發(fā)癥情況：新生兒呼吸窘迫綜合征107例（99.1%），支氣管肺發(fā)育不良48例（44.4%），新生兒敗血癥5例（4.6%），室管膜下-腦室內(nèi)出血38例（35.2%），壞死性小腸結(jié)腸炎6例（5.6%），動(dòng)脈導(dǎo)管未閉22例（20.4%），早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變61例（56.5%）。

母親合并癥情況：妊娠糖尿病32例（29.6%），妊娠期高血壓疾病30例（27.8%）。

2.2 兩組Gesell量表評(píng)估結(jié)果

在矯正12月齡時(shí)， 低速率組精細(xì)運(yùn)動(dòng)能評(píng)分低于高速率組，語(yǔ)言能評(píng)分異常率高于高速率組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而矯正3月、6月齡兩組間的粗大運(yùn)動(dòng)能、精細(xì)運(yùn)動(dòng)能、應(yīng)物能、語(yǔ)言能、應(yīng)人能評(píng)分及異常率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1～3。

表1 兩組早產(chǎn)兒在矯正3月齡時(shí)的Gesell評(píng)分情況及比較

表2 兩組早產(chǎn)兒在矯正6月齡時(shí)的Gesell評(píng)分情況及比較

表3 兩組早產(chǎn)兒在矯正12月齡時(shí)的Gesell評(píng)分情況及比較

2.3 經(jīng)出生體重分層后兩組Gesell量表評(píng)估結(jié)果

矯正12月齡時(shí)，在出生體重＜1 500 g與出生體重≥1 500 g的早產(chǎn)兒中，低速率組精細(xì)運(yùn)動(dòng)能評(píng)分均較高速率組評(píng)分低；在出生體重≥1 500 g早產(chǎn)兒中，低速率組語(yǔ)言能評(píng)分異常率較高速率組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在矯正3月、6月齡時(shí)，無(wú)論在出生體重＜1 500 g還是≥1 500 g早產(chǎn)兒中，兩組粗大運(yùn)動(dòng)能、精細(xì)運(yùn)動(dòng)能、應(yīng)物能、語(yǔ)言能及應(yīng)人能評(píng)分及異常率組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4～6。

表4 經(jīng)出生體重分層后兩組早產(chǎn)兒在矯正3月齡時(shí)的Gesell評(píng)分情況及比較

表5 經(jīng)出生體重分層后兩組早產(chǎn)兒在矯正6月齡時(shí)的Gesell評(píng)分情況及比較

表6 經(jīng)出生體重分層后兩組早產(chǎn)兒在矯正12月齡時(shí)的Gesell評(píng)分情況及比較

3 討論

早產(chǎn)兒是發(fā)生神經(jīng)發(fā)育落后的高風(fēng)險(xiǎn)人群[9]。早產(chǎn)兒較足月兒胎齡小、出生體重低、生后并發(fā)癥多，發(fā)生宮外生長(zhǎng)遲緩、神經(jīng)發(fā)育障礙及各器官功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)較足月兒明顯增加，包括運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知異常、視聽(tīng)覺(jué)失常、行為異常、語(yǔ)言障礙及學(xué)習(xí)能力不佳等多個(gè)方面[10]。早產(chǎn)兒在嬰兒期內(nèi)的體格生長(zhǎng)和神經(jīng)發(fā)育水平均以矯正年齡進(jìn)行評(píng)估，能否在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間段追趕上同齡足月兒的生長(zhǎng)發(fā)育水平，將影響其遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。本課題研究了早產(chǎn)兒出生早期體重增長(zhǎng)速率對(duì)矯正3、6、12月齡時(shí)神經(jīng)發(fā)育的影響，結(jié)果顯示從出生到矯正胎齡40周時(shí)體重增長(zhǎng)速率較高者，矯正12月齡時(shí)精細(xì)運(yùn)動(dòng)能發(fā)育水平較高，語(yǔ)言能異常率較低。

正常情況下神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育經(jīng)歷神經(jīng)細(xì)胞大量增殖、遷移、分化等過(guò)程，從孕 25 周到 40 周，胎兒腦重量增加4 倍，這個(gè)快速生長(zhǎng)的過(guò)程依賴于大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入減少或吸收不良均影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[11]。早產(chǎn)兒與足月兒比較，由于提早離開(kāi)宮內(nèi)優(yōu)越的生存條件，早產(chǎn)兒在宮外生長(zhǎng)環(huán)境及營(yíng)養(yǎng)方式的驟然改變、各種代謝消耗大、并發(fā)癥多等因素導(dǎo)致其在生后最初的1～2周，體重下降幅度明顯加大，恢復(fù)出生體重所需時(shí)間也隨之變長(zhǎng)，這將直接影響到其早期體重增長(zhǎng)速度，且隨日齡的增長(zhǎng)而累積形成營(yíng)養(yǎng)負(fù)債，從而影響追趕生長(zhǎng)速度，導(dǎo)致宮外生長(zhǎng)遲緩。而宮外生長(zhǎng)遲緩兒大腦形態(tài)學(xué)改變主要表現(xiàn)在神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量減少、樹(shù)突連接減少和大腦各部分體積減少，從而影響將來(lái)的運(yùn)動(dòng)、行為和認(rèn)知能力[12]。早產(chǎn)兒追趕生長(zhǎng)的最佳時(shí)期是生后第1年，尤其是前6個(gè)月[5]。1998年?duì)I養(yǎng)學(xué)專(zhuān)家Lucas提出 “營(yíng)養(yǎng)程序化”概念[13]：在早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)將對(duì)他們的器官功能產(chǎn)生終生的影響。若早產(chǎn)兒不能在這個(gè)狹窄的“窗口期”內(nèi)實(shí)現(xiàn)追趕性生長(zhǎng)，將對(duì)早產(chǎn)兒腦發(fā)育造成不可逆的損傷，而過(guò)了這個(gè)狹窄的“窗口期”后便很難再有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)追趕性生長(zhǎng)及腦發(fā)育。本研究進(jìn)一步證實(shí)了早產(chǎn)兒生后早期矯正胎齡40周時(shí)體重增長(zhǎng)速率減慢將影響矯正12月齡時(shí)神經(jīng)發(fā)育水平。但嬰幼兒腦組織發(fā)育尚未固化，這種結(jié)果是否隨著年齡的增大而發(fā)生改變，需要延長(zhǎng)隨訪時(shí)間去觀察。

另一方面，“腸-腦軸”的神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙同樣影響早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育。腸-腦軸包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、中樞內(nèi)分泌系統(tǒng)及中樞免疫系統(tǒng)，其中包括下丘腦-垂體-腎上腺軸、自主神經(jīng)系統(tǒng)中的交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)及腸神經(jīng)系統(tǒng)，以及腸道中的微生物。早產(chǎn)兒出生后，宮內(nèi)正常的促進(jìn)腦成熟的激素形成過(guò)程被中斷，而在宮外早期未能獲得理想的追趕生長(zhǎng)狀態(tài)同樣會(huì)導(dǎo)致如甲狀腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素及胰島素等分泌不足，從而影響早產(chǎn)兒大腦發(fā)育[14]。

Gesell發(fā)育量表中文修訂版[8]現(xiàn)被我國(guó)廣泛應(yīng)用于兒童運(yùn)動(dòng)功能和智力發(fā)育障礙評(píng)估和康復(fù)療效評(píng)估中。本研究采用該量表進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育評(píng)估，顯示在矯正12月齡時(shí)，體重增長(zhǎng)低速率組的精細(xì)運(yùn)動(dòng)能評(píng)分明顯低于高速率組，語(yǔ)言能評(píng)分異常率明顯高于高速率組，但未發(fā)現(xiàn)在矯正3月齡及6月齡時(shí)兩組各能區(qū)評(píng)分的差異，說(shuō)明體重增長(zhǎng)緩慢早產(chǎn)兒是發(fā)生精細(xì)運(yùn)動(dòng)能及語(yǔ)言能行為異常的高危人群，需密切隨訪至12月齡后。

胎兒在宮內(nèi)最后3個(gè)月是大腦發(fā)育最關(guān)鍵的時(shí)期，在這期間將進(jìn)行神經(jīng)細(xì)胞增殖、髓鞘形成等支持大腦系統(tǒng)功能發(fā)育完善，早產(chǎn)兒提早出生而錯(cuò)過(guò)妊娠晚期在宮內(nèi)大腦快速生長(zhǎng)的關(guān)鍵期將影響其后期的神經(jīng)發(fā)育[15]。有研究表明，早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒生后若能獲得適宜的生長(zhǎng)速度能明顯減少宮外生長(zhǎng)遲緩的發(fā)生率[6]。本研究顯示，在矯正12月齡時(shí)，出生體重＜1 500 g與出生體重≥1 500 g的早產(chǎn)兒中，低速率組精細(xì)運(yùn)動(dòng)能評(píng)分均低于高速率組；出生體重≥1 500 g早產(chǎn)兒中，低速率組語(yǔ)言能異常率高于高速率組。這提示，對(duì)于生后體重增速較慢的早產(chǎn)兒，精細(xì)運(yùn)動(dòng)能與語(yǔ)言能發(fā)育異常表現(xiàn)不僅可發(fā)生在出生體重低的早產(chǎn)兒，也可發(fā)生在出生體重較高的早產(chǎn)兒，同樣要重視出生體重較高的早產(chǎn)兒精細(xì)運(yùn)動(dòng)能及語(yǔ)言能的發(fā)展。

綜上所述，早產(chǎn)兒出生到矯正胎齡40周時(shí)體重增長(zhǎng)速率與矯正12月齡時(shí)的精細(xì)運(yùn)動(dòng)能和語(yǔ)言能發(fā)育水平有關(guān)，臨床上應(yīng)重視早產(chǎn)兒出生早期的營(yíng)養(yǎng)攝入和體重增長(zhǎng)狀況，提供個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)支持策略，改善早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)供給，避免或減少宮外生長(zhǎng)遲緩的發(fā)生，改善神經(jīng)發(fā)育預(yù)后。但也要避免過(guò)度喂養(yǎng)，以防遠(yuǎn)期代謝綜合征的發(fā)生。目前關(guān)于早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒適宜的宮外生長(zhǎng)速度仍無(wú)法根據(jù)胎齡、出生體重得出，仍需要更多研究以明確早產(chǎn)兒適宜的生長(zhǎng)速度及營(yíng)養(yǎng)干預(yù)策略。本研究的不足之處是樣本量偏少、隨訪時(shí)間較短，需后續(xù)擴(kuò)大樣本量并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在任何與本稿件相關(guān)的利益沖突。