維生素D在兒童腸易激綜合征中的作用

文燚 綜述 江米足 審校

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院消化科/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/國家兒童區(qū)域醫(yī)療中心，浙江杭州 310052）

腸易激綜合征（IBS）是一種兒童常見的功能性胃腸病，亞洲兒童的發(fā)病率為12.4%，其中女孩的總患病率為13.9%，男孩為9.4%[1]。根據(jù)患兒的大便性狀，兒童IBS可分為4個(gè)亞型（腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘癥狀混合型及不定型）[2]。目前IBS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能的機(jī)制有腦-腸軸互動(dòng)異常、胃腸動(dòng)力障礙、腸黏膜屏障受損、腸道菌群紊亂、內(nèi)臟高敏感性、免疫介導(dǎo)的因素及心理社會(huì)因素等[3]。盡管IBS發(fā)病率較高，目前尚沒有有效和長(zhǎng)期的管理方案。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D對(duì)與胃腸道系統(tǒng)相關(guān)的許多疾病治療有益處（如炎癥性腸病、結(jié)直腸癌等）[4]。且多項(xiàng)研究表明，IBS患者維生素D水平顯著低于健康人群，補(bǔ)充維生素D能明顯改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量[5-9]。

1 IBS患兒普遍存在維生素D缺乏

由于現(xiàn)代人們生活方式的改變，維生素D缺乏正在成為一個(gè)世界性的問題。美國國家醫(yī)學(xué)研究院指出，血清25(OH)D3水平要超過50 nmol/L（20 ng/mL）才能滿足97.5%人口的健康需求，將血清25(OH)D3低于50 nmol/L被認(rèn)為維生素D缺乏[10]。維生素D缺乏與IBS存在相關(guān)性，給IBS的診斷和治療提供了新思路。

Nwosu等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性的病例對(duì)照研究，納入了55例IBS患兒和116例健康對(duì)照者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超過50%的IBS患兒存在維生素D缺乏，且IBS患兒體內(nèi)的平均維生素D水平顯著低于健康兒童[（53.2±15.8）nmol/L vs（65.2±28.0）nmol/L]；與25%的健康兒童體內(nèi)維生素D水平充足（≥75 nmol/L）相比，只有7%的IBS患兒體內(nèi)維生素D是充足的。

Cho等[6]針對(duì)IBS患兒的維生素D水平做了一項(xiàng)橫斷面研究，研究共納入124例IBS患兒，其中70.4% IBS患兒存在維生素D缺乏（＜20 ng/mL），且維生素D水平與IBS患兒癥狀嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)。

除了兒童IBS患者體內(nèi)的維生素D水平低下外，有研究證明成人IBS患者體內(nèi)也存在顯著的維生素D缺乏。Khayyat 等[7]進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，該研究分別將60例成人IBS患者和100例健康成人作為IBS組和對(duì)照組。結(jié)果表明，IBS組有49例存在維生素D缺乏（82%），明顯高于對(duì)照組（31例，31%）。因此，IBS患者無論是兒童還是成人，普遍存在維生素D不足或缺乏，推測(cè)補(bǔ)充維生素D可能是治療IBS的一個(gè)方向。

2 維生素D補(bǔ)充治療對(duì)IBS患者有效

El Amrousy等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，將112例缺乏維生素D的IBS的青少年隨機(jī)分為兩組，按年齡和性別進(jìn)行配對(duì)。第一組接受口服維生素D32 000 IU/d，持續(xù)6個(gè)月；第二組接受安慰劑，持續(xù)6個(gè)月。在治療前和治療后6個(gè)月評(píng)估了維生素D水平與IBS評(píng)分結(jié)果（IBS-SSS、IBS-QoL和總評(píng)分）。結(jié)果顯示與安慰劑組相比，補(bǔ)充了6個(gè)月維生素D的IBS患者在IBS-SSS、IBS-QoL和總評(píng)分方面有顯著改善。在研究期間，口服維生素D耐受良好，沒有任何不良影響。

Abbasnezhad等[9]報(bào)道的一項(xiàng)研究納入了90例IBS患者，隨機(jī)選擇參與者，每?jī)芍芙邮?萬IU維生素D或安慰劑，為期6個(gè)月；結(jié)果顯示在為期6個(gè)月的干預(yù)期內(nèi)，接受維生素D治療的患者與安慰劑組相比，干預(yù)前后IBS-SSS和IBSQoL的評(píng)分變化更顯著。以上研究提示維生素D是改善IBS癥狀的有效且安全的選擇，但是需要進(jìn)一步的研究來確定維生素D在IBS患者治療中的有效性，以及不同年齡范圍、種族和季節(jié)所需的劑量，并且目前尚缺乏對(duì)于維生素D的治療劑量和療程與IBS癥狀緩解關(guān)系的研究。

3 兒童補(bǔ)充維生素D治療的安全性

意大利預(yù)防和社會(huì)兒科學(xué)會(huì)的共識(shí)建議1～18歲健康兒童補(bǔ)充600 IU/d維生素D， 在陽光暴露減少的情況下建議補(bǔ)充1 000 IU/d。對(duì)依從性差的兒童，可以考慮從5～6歲開始，補(bǔ)充間歇性劑量（每周或每月累積劑量18 000～30 000 IU維生素D）。而針對(duì)維生素D缺乏的兒童，美國兒科學(xué)會(huì)建議補(bǔ)充2 000 IU/d或50 000 IU/周維生素D2或D3，嬰兒（0～1歲）持續(xù)補(bǔ)充6周，兒童和青少年6～8周。治療完成后，應(yīng)重新評(píng)估血清25(OH)D3濃度，繼續(xù)第2個(gè)療程治療，以達(dá)到足夠的維生素D水平。需要特別注意的是，在治療后，建議使用比推薦給健康兒童的劑量高2～3倍的劑量維持治療[11]。

然而在大劑量維生素D補(bǔ)充治療中，我們需警惕維生素D中毒，主要表現(xiàn)為高鈣血癥和高鈣尿癥[12]。美國醫(yī)學(xué)科學(xué)院建議不要將血清25(OH)D3濃度維持在125 nmol/L（50 ng/mL）以上[13]。Vogiatzi等[14]的研究表明，隨機(jī)選擇40名嬰幼兒，平均25(OH)D3水平為20 ng/mL，每天補(bǔ)充2 000 IU維生素D2或D3，或每周補(bǔ)充5萬IU維生素D2，為期6周，結(jié)果表明只有少數(shù)兒童血清25(OH)D3水平高于100 ng/mL；每日劑量2 000 IU維生素D3治療16周對(duì)青春期男孩和女孩也沒有發(fā)現(xiàn)不良影響。但是，最近的一篇文章對(duì)每日高達(dá)4 000 IU的維生素D補(bǔ)充劑量的安全性提出了質(zhì)疑，該研究表明，補(bǔ)充維生素D的治療窗口可能比迄今所認(rèn)識(shí)的要窄，預(yù)防或糾正維生素D不足，800～1 000 IU/d維生素D是安全的[15]。治療維生素D的安全劑量可能需要進(jìn)一步的研究。

4 維生素D治療IBS的可能作用機(jī)制

維生素D是一種脂溶性維生素，屬固醇類衍生物，也被認(rèn)為是一種類固醇激素，經(jīng)典作用有調(diào)節(jié)骨重建、控制腸道對(duì)鈣的吸收及維持血清鈣和磷酸鹽的濃度。維生素D經(jīng)過肝臟和腎臟的羥化反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為具有活性的代謝產(chǎn)物1,25二羥維生素D3[1,25-(OH)2D3]。1,25-(OH)2D3與維生素D受體（vitamin D receptor, VDR）結(jié)合后，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與維甲酸X受體形成異二聚體，作為轉(zhuǎn)錄因子，與DNA上的離散位點(diǎn)（維生素D反應(yīng)元件）結(jié)合，促進(jìn)或抑制基因的表達(dá)[16]。除了經(jīng)典作用，近年來，研究者還發(fā)現(xiàn)了越來越多的維生素D的其他作用，如促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化、調(diào)節(jié)固有免疫及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)、對(duì)心血管和神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防作用甚至抗衰老作用等[17]。其在腸道功能方面的作用也越來越受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D是一種維持腸道上皮屏障完整所必需的維生素，在腸道中可直接或間接調(diào)節(jié)微生物群、抗菌肽的釋放、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和炎癥過程[18]。因此維生素D可以調(diào)節(jié)腸道功能紊亂，起到治療IBS的作用。

4.1 維生素D調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)

一些研究者發(fā)現(xiàn)，在IBS（尤其是腹瀉型IBS）患者中，存在免疫系統(tǒng)的激活，可以觀察到結(jié)腸黏膜炎癥細(xì)胞因子濃度增加及外周血單核細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子增加。高濃度的炎癥細(xì)胞因子所引發(fā)的結(jié)腸炎癥被認(rèn)為是導(dǎo)致內(nèi)臟超敏反應(yīng)的主要機(jī)制，而內(nèi)臟超敏反應(yīng)被認(rèn)為介導(dǎo)IBS患者的腹部不適癥狀[19]。研究發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS患者大便上清液的細(xì)胞因子IL-1β、IL-10、TNF-α和IL-6濃度增加，這與患者腹痛的頻率和嚴(yán)重性相關(guān)[20]。免疫系統(tǒng)激活的原因尚不完全清楚，但是一個(gè)可能的機(jī)制是黏膜上皮完整性的破壞。有研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者由于緊密連接蛋白的改變，引起腸通透性增加[21]。此外，轉(zhuǎn)基因小鼠的研究表明，VDR在腸道上皮細(xì)胞中的過度表達(dá)降低了黏膜炎癥，抑制了上皮細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)了緊密連接的功能[22]。

固有免疫是機(jī)體抵御病原體入侵的第一道防線，主要由組織屏障（皮膚黏膜）、固有免疫細(xì)胞（單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等）和固有免疫分子（抗菌肽、溶菌酶等）組成。維生素D能夠調(diào)節(jié)上述固有免疫的許多成分。活性維生素D通過與VDR結(jié)合可以調(diào)節(jié)參與緊密、黏附和縫隙連接的蛋白質(zhì)基因。如通過上調(diào)閉合蛋白（claudin-2 和claudin-12）來調(diào)節(jié)緊密連接閉鎖小帶蛋白（zonulin occluden-1和zonulin occluden-2）[23]。第3組先天淋巴樣細(xì)胞（ILC3）在固有免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用，維生素D和VDR信號(hào)通路能夠調(diào)節(jié)腸道ILC3[24]，維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。另有研究發(fā)現(xiàn)維生素D或VDR信號(hào)通路可以通過抑制腸道上皮細(xì)胞的凋亡而改善2,4,6-三硝基苯磺酸誘發(fā)的小鼠結(jié)腸黏膜炎癥[25]。

單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是固有免疫的重要成員，維生素D刺激前體單核細(xì)胞向成熟巨噬細(xì)胞的分化。成熟的巨噬細(xì)胞通過模式識(shí)別受體（tolllike receptors, TLRs）來識(shí)別病原體相關(guān)模式分子（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）。巨噬細(xì)胞中維生素D激活酶（CYP27B1）對(duì)宿主防御感染具有重要的生理作用，通過CYP27B1激活25(OH)D3為1,25-(OH)2D3，從而調(diào)節(jié)TLR2，增加β2防御素、抗菌肽的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)自噬[26]。活性維生素D能抑制樹突狀細(xì)胞的分化和成熟，主要通過與VDR結(jié)合下調(diào)樹突狀細(xì)胞標(biāo)志物，如MHC-II類分子、共刺激分子（CD40、CD80和CD86）、其他成熟分子（CD1a、CD83）及趨化因子CXCL10。 此外，活性維生素D還通過抑制促炎細(xì)胞因子（IL-12和IL-23）的產(chǎn)生和增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子（IL-10）的釋放來調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞衍生細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)[27-29]。補(bǔ)充維生素D可降低IBS患者血清IL-17和丙二醛水平，提高血清IL-10和總抗氧化能力水平，尤其在腹瀉型IBS患者中[30]。肥大細(xì)胞也屬于固有免疫細(xì)胞，在腸道中主要分布于黏膜固有層和黏膜下層，研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者腸黏膜肥大細(xì)胞數(shù)及活性明顯升高。肥大細(xì)胞通過誘發(fā)內(nèi)臟高敏感性、腸道蠕動(dòng)異常、黏膜通透性增加、促進(jìn)炎癥等，參與IBS的發(fā)病機(jī)制[31]。2017年發(fā)表在Allergy上的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D是維持肥大細(xì)胞穩(wěn)定的必要條件，肥大細(xì)胞在缺乏維生素D的環(huán)境中易自動(dòng)激活[32]。

獲得性免疫是機(jī)體抵御感染的第二道防線，由T、B淋巴細(xì)胞參與免疫應(yīng)答。1,25-(OH)2D3通過抑制炎性細(xì)胞因子IL-2和γ-干擾素（IFN-γ），從而抑制輔助T細(xì)胞（Th）1介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，同時(shí)增加與Th2細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子的表達(dá)。Treg細(xì)胞可以抑制機(jī)體炎癥，1,25-(OH)2D3通過誘導(dǎo)Foxp3（與Treg細(xì)胞功能相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子），可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[33]。1,25-(OH)2D3已被證明能抑制炎癥細(xì)胞因子IL-17在CD4+T細(xì)胞（Th17）和Th1細(xì)胞中的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)Th2細(xì)胞和Treg細(xì)胞的分化。此外，維生素D也可能通過增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的功能反應(yīng)來促進(jìn)免疫應(yīng)答，也有研究報(bào)道了1,25-(OH)2D3在促進(jìn)T細(xì)胞受體（TCR）表達(dá)和T細(xì)胞活化中的作用[34]。

4.2 維生素D調(diào)節(jié)腸道微生物組

腸道微生物組在維持宿主體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸黏膜完整性喪失，從而引起腸道損傷和炎癥。越來越多的證據(jù)支持維生素D和VDR結(jié)合影響腸道微生物平衡和腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。VDR在多種細(xì)胞中都有表達(dá)，如腎臟、肌肉、前列腺、免疫細(xì)胞，其中在胃腸道黏膜上皮細(xì)胞中表達(dá)水平較高[35]。此外，維生素D激活酶CYP27B1也在各種免疫細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞中表達(dá)[36]。研究表明，腸道菌群可以調(diào)節(jié)VDR和CYP27B1的表達(dá)，其中VDR的表達(dá)與病原菌的存在呈負(fù)相關(guān)，與益生菌呈正相關(guān)[37]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，對(duì)無菌和抗生素處理的小鼠CYP27B1的表達(dá)水平降低[38]。VDR和CYP27B1基因敲除小鼠促進(jìn)結(jié)腸炎的發(fā)生、促炎細(xì)胞因子表達(dá)和腸道菌群失調(diào)（變形菌門增加、厚壁菌門減少）[39]。Jin等[40]報(bào)道，缺乏VDR的小鼠會(huì)導(dǎo)致腸道菌群紊亂，如糞便中乳桿菌屬減少，梭菌屬和擬桿菌屬增多。此外，1,25-(OH)2D3補(bǔ)充治療CYP27B1基因敲除小鼠可以減少變形菌門及增加厚壁菌門的數(shù)量[41]。Naderpoor等[42]做的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究表明，補(bǔ)充維生素D與較高的毛螺菌屬豐度和較低的布勞特氏菌屬豐度有關(guān)。在隨訪時(shí)25(OH)D3濃度高于75 nmol/L的參與者與25(OH)D3濃度低于50 nmol/L的參與者相比，糞球菌屬的豐度更高，瘤胃球菌屬的豐度更低。

腸道微生物可以通過腸道內(nèi)分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制影響腦腸軸[43]。腸道微生物群促進(jìn)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞釋放各種信號(hào)分子，一方面信號(hào)分子通過腸道上皮屏障到達(dá)血液循環(huán)系統(tǒng)，然后通過血腦屏障到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)[44]。另一方面，信號(hào)分子可以直接作用于腸道的傳入迷走神經(jīng)系統(tǒng)受體，從而影響中樞神經(jīng)的功能。由梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸、次級(jí)膽汁酸可以刺激腸嗜鉻細(xì)胞合成和分泌5羥色胺，從而調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力和腸分泌[45]。此外，腸嗜鉻細(xì)胞還可以通過神經(jīng)突觸與傳入迷走神經(jīng)連接，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[46]。這可能進(jìn)一步解釋了維生素D對(duì)IBS的治療作用。

5 結(jié)語

綜上所述，維生素D在兒童IBS患者中的作用不容忽視。因?yàn)榫S生素D在維護(hù)腸道屏障、調(diào)節(jié)免疫、降低黏膜炎癥、調(diào)節(jié)腸道微生物組等方面顯示出益處，應(yīng)考慮將其與其他治療方法聯(lián)用，以改善兒童IBS患者的生活質(zhì)量。并且，在IBS診斷的同時(shí)，維生素D水平評(píng)估也應(yīng)成為常規(guī)，以篩選出維生素D缺乏的患者，予以維生素D補(bǔ)充治療。針對(duì)IBS的發(fā)病機(jī)制及維生素D在IBS中的作用，可能還需要進(jìn)一步的研究。