晚期早產與早期足月雙胎兒圍生期情況差異的臨床研究

張懿敏 邵樹銘 張曉蕊 劉捷 曾超美

（北京大學人民醫院兒科，北京 100044）

近年來隨著二胎政策開放及輔助生殖技術的發展，我國雙胎妊娠發生率由2002年的0.67%～1.59%上升至2019年的3.69%[1-2]。雙胎妊娠屬于高危妊娠，其新生兒早產率、病死率、新生兒窒息發生率等均高于單胎妊娠，同時腦性癱瘓、神經發育異常等遠期并發癥也明顯升高[3]，近年來雙胎妊娠已成為產科和兒科醫生關注的熱點問題。

2005年，根據兒童健康與人類發展研討會的建議[4]，出生胎齡在34～36+6周的早產兒被定義為晚期早產兒，與足月兒相比，晚期早產兒在生理和代謝上都不成熟，圍生期病死率和近遠期合并癥發生率均較高[5-6]。同時，2013年美國婦產科醫師協會將胎齡37～38+6周的足月兒定義為早期足月兒[7]。研究顯示，早期足月兒各器官系統發育亦相對不成熟，較胎齡39周后出生的晚期足月兒易發生各種新生兒合并癥[8]。目前針對晚期早產兒及早期足月兒的研究多僅限于單胎兒[9-11]，僅有少量針對晚期早產雙胎兒（late preterm twins, LPT）及早期足月雙胎兒（early term twins, ETT）的研究提示，LPT多數圍生期合并癥及遠期不良神經發育發生率可能高于ETT[12-13]，而對于34～38+6周不同胎齡雙胎新生兒合并癥特點尚缺乏系統研究。因此本研究擬通過對我院近6年的LPT與ETT圍生期情況進行系統的回顧分析，旨在為臨床上針對此類患兒進行合理的早期干預，改善圍生期結局提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2013年7月至2019年6月于我院出生的雙胎新生兒共424對（848例），其中34～38+6周的雙胎兒共377對（754例），排除放棄住院治療者2對（0.5%），失訪者4對（1.0%），共371對（742例）新生兒納入研究，其中LPT 組123對（246例），ETT 組248對（496例）。進一步根據胎齡，將雙胎新生兒分為5個組：34～34+6周組22對（44例），35～35+6周組35對（70例），36～36+6周組66對（132例），37～37+6周組195對（390例），38～38+6周組53對（106例）。

本研究已通過我院醫學倫理委員會倫理審查（批準號：2019PHB065-01）。

1.2 資料采集

對病例資料進行回顧性收集，收集母親孕期一般情況、主要合并癥；新生兒一般情況 (包括性別、胎齡、出生體重、小于胎齡兒、新生兒窒息）及新生兒期主要合并癥。

1.3 診斷標準

母孕期相關合并癥診斷以出院診斷為準。新生兒期合并癥診斷標準均參考第4版《實用新生兒學》[14]。

1.4 統計學分析

采用 SPSS 26.0統計軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗；計數資料用例數和百分率（%）表示，率比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，組間兩兩比較采用χ2分割法。采用多因素logistic回歸分析發生LPT的獨立危險因素。χ2分割法以P＜0.0045為差異有統計學意義，余P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 圍生期情況

LPT組單絨毛膜雙羊膜囊（簡稱單絨雙羊）發生率高于ETT組，孕母妊娠高血壓、妊娠糖尿病、血小板減少、結締組織病發生率及前置胎盤、胎膜早破發生率均高于ETT組（P＜0.05）。LPT組新生兒出生體重低于ETT組（P＜0.05），低出生體重兒發生率高于ETT組（P＜0.05）。見表1。

2.2 LPT發生的獨立危險因素

將兩組間單因素分析差異有統計學意義的因素，包括單絨雙羊、妊娠高血壓、妊娠糖尿病、血小板減少、結締組織病、前置胎盤及胎膜早破作為自變量，以LPT作為因變量，進行多因素logistic回歸分析發現，妊娠高血壓、孕母血小板減少、前置胎盤及胎膜早破是LPT的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

2.3 新生兒圍生期合并癥情況

LPT組雙胎發育不一致、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒呼吸暫停、新生兒肺炎、新生兒濕肺、喂養不耐受、新生兒低血糖癥、新生兒顱內出血、新生兒貧血發生率高于ETT組（P＜0.05），見表3。

表1 LPT組與ETT組圍生期情況比較

表2 LPT危險因素的多因素分析

表3 LPT組及ETT組新生兒合并癥比較 [例（%）]

2.4 不同胎齡新生兒圍生期合并癥情況

34～34+6周組新生兒窒息發生率高于37～37+6周組、38～38+6周組（P＜0.0045），新生兒低血糖癥、新生兒敗血癥發生率高于36～36+6周組（P＜0.0045）；35～35+6周組喂養不耐受發生率高于36～36+6周組（P＜0.0045）；36～36+6周組新生兒低血糖癥發生率高于37～37+6周組（P＜0.0045）。34～34+6周組、35～35+6周組新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒呼吸暫停、新生兒貧血發生率均高于其他3組（P＜0.0045），新生兒肺炎、喂養不耐受、新生兒低血糖癥、新生兒敗血癥發生率高于37～37+6周組、38～38+6周組（P＜0.0045）。小于胎齡兒、雙胎發育不一致、新生兒濕肺各組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），但組間兩兩比較差異均無統計學意義（P＞0.0045）。見表4。

表4 不同胎齡新生兒合并癥比較 [例（%）]

3 討論

據世界衛生組織最新報告，近年來，晚期早產兒與早期足月兒發生率不斷增加[15]。本研究中，雙胎妊娠LPT的發生率為29.0%（246/848），ETT的發生率為58.5%（496/848），與Santana等[16]進行的一項多中心研究結果相近（LPT和ETT的發生率分別為24.1%和62.9%），共占雙胎妊娠近90%，因此了解LPT及ETT圍生期特點對減少新生兒合并癥意義重大。

本研究中，相比于ETT，妊娠高血壓、孕母血小板減少、前置胎盤及胎膜早破是LPT發生的獨立危險因素。目前有研究提示，血壓控制良好與血壓正常孕母所分娩的新生兒并發癥發生率相差不大，同時隨孕母血小板減少程度加重，早產發生率有增加趨勢[17-18]，因此對妊娠高血壓及血小板減少的雙胎妊娠孕母應積極控制血壓及控制血小板減少程度，密切監護雙胎兒宮內生長發育。另外，前置胎盤是公認的早產相關危險因素，有系統綜述提示與無前置胎盤相比，存在前置胎盤的產婦早產風險可增至3～5倍[19]。故對存在前置胎盤的孕母，需注意監測胎盤位置、母體及胎兒情況。胎膜早破與新生兒宮內感染密切相關，目前針對單胎妊娠，美國婦產科醫師協會建議對有胎膜早破的產婦，妊娠≥37周可即刻分娩，而妊娠在34～36+6周之間可進行預期管理[20]，但對雙胎妊娠存在胎膜早破的最佳干預時間尚無定論，故需注意平衡早產與繼發感染相關風險，個體化尋找終止妊娠的最佳時間。

本研究人群中無單絨單羊雙胎，并且單絨雙羊雙胎均未合并雙胎輸血綜合征、雙胎動脈反向灌注序列征。多因素logistic回歸分析結果顯示，單絨雙羊不是LPT發生的獨立危險因素，考慮原因可能與本研究人群單絨雙羊雙胎大多為非復雜性雙胎，圍生期合并癥發生率相對較低有關。因此對單絨雙羊雙胎，注意加強孕期監護，綜合分析胎兒體重、孕周、合并癥等因素，選擇適宜的分娩時機。

本研究中，LPT較ETT新生兒期更容易出現呼吸系統合并癥，與一項針對LPT多中心研究結果一致，該研究發現34～34+6周組及35～35+6周組呼吸系統合并癥發生率為36～36+6周組的4倍及近3倍[21]。本研究中34～34+6周組、35～35+6周組新生兒的新生兒呼吸窘迫綜合征發生率分別為11.4%、5.7%，明顯高于36～36+6周組發生率（0.8%），同時這兩組新生兒呼吸暫停發生率明顯高于其他3組，新生兒肺炎發生率明顯高于37～37+6周組、38～38+6周組，考慮與LPT尤其是胎齡34～35+6周新生兒肺部發育及功能仍不成熟有關，包括肺液清除不足、表面活性物質分泌不足、氣體交換效率低下等。同時本研究中LPT新生兒窒息發生率明顯高于ETT，且在細分胎齡后發現34～34+6周組明顯高于37～37+6周組、38～38+6周組。因此對＜36周雙胎妊娠行計劃分娩時，需合理延長孕周，盡量延長至36周甚至37周后，并可考慮產前酌情應用皮質類固醇激素，分娩時做好復蘇團隊、環境及物品的準備，產后密切監測，減少呼吸系統合并癥發生，改善預后。

本研究發現，雖LPT組與ETT組新生兒敗血癥發生率無明顯差別，但LPT組新生兒敗血癥的發生率為ETT組的4倍，與波蘭相關研究結果相一致[22]。另外，在細分胎齡后發現，34～34+6周組、35～35+6周組新生兒敗血癥的發生率明顯高于37～37+6周組、38～38+6周組，而34～34+6周組明顯高于36～36+6周組。新生兒敗血癥可引起嚴重的膿毒性休克及多器官功能障礙，因此，臨床上對＜36周雙胎兒住院期間應嚴密監測體溫及感染相關表現，而對ETT則應嚴格掌握治療適應證，合理應用抗生素。

目前尚無針對LPT及ETT喂養不耐受發生率的研究。本研究結果顯示，LPT組喂養不耐受發生率明顯高于ETT組，其中35～35+6周組明顯高于36～36+6周組、37～37+6周組、38～38+6周組，考慮與＜36周雙胎兒吞咽、吸吮功能和食道、胃和腸道的括約肌張力發育相對不成熟有關[23]。因此對于＜36周尤其是35～35+6周雙胎新生兒喂養啟動后，臨床需仔細觀察及評估喂養情況，根據患兒情況逐漸加奶，避免喂養不耐受的發生。

另外，本研究發現，LPT組新生兒低血糖癥、新生兒貧血發生率較高，這與既往針對單胎研究結果相似[24]，且在細分胎齡比較時發現，＜36周雙胎低血糖癥、貧血發生率均明顯高于≥37周雙胎兒，考慮胎齡越小，糖原儲備越少且腸內攝入量受限，紅細胞壽命短、失血量多，導致低血糖及貧血的發生率越高，而38～38+6周組與37～37+6周組發生率雖差異無統計學意義，但38～38+6周組發生率略高，考慮可能與本研究中38～38+6周組小于胎齡兒發生率較高有關。同時本研究35～35+6周組雙胎兒貧血發生率與34～34+6周組差異無統計學意義，考慮與對胎齡較小的新生兒實驗室檢查相對謹慎導致醫源性失血相對較少，且生后營養補充相對積極有關。由于低血糖和腦損傷存在一定相關性，可能影響神經系統發育[25]，而貧血可引發體重增長緩慢、呼吸暫停等并發癥[26]，故對LPT及ETT均應密切監測血糖、血紅蛋白情況，注意合理選擇檢查項目，制訂有效的圍生期應對策略。

與既往研究認為新生兒高膽紅素血癥在LPT中發生率明顯高于ETT不同[27]，本研究發現其發生率在ETT和LPT中相似，并且38～38+6周組小于胎齡兒和新生兒高膽紅素血癥的發生率略高于其他組。由于小于胎齡兒的圍生期發病率及病死率較適于胎齡兒高，住院費用也較高，并且遠期生長發育及神經發育異常的風險增加，而新生兒高膽紅素血癥是住院時間延長及再入院發生的影響因素[28-29]，因此，臨床上對于ETT尤其是38～38+6周雙胎兒也應引起重視，對小于胎齡兒患兒血紅蛋白、血糖水平及遠期生長智能發育等進行嚴密監測和必要的干預。

綜上所述，相比于ETT，LPT圍生期合并癥發生率較高，不同胎齡雙胎兒各有其特點，34～35+6周雙胎兒生后易發生呼吸、消化等系統合并癥，故在臨床工作中應重視對不同胎齡LPT及ETT進行個體化監測，合理治療，以改善新生兒結局，提高患兒生存質量。