15歲女孩突發抽搐并肺部多發結節

張娟 童笑梅 王雪梅 邢燕

（北京大學第三醫院兒科，北京 100191）

1 病例介紹

患兒女，15歲，因20 d前抽搐1次，發現肺部結節20 d，發熱1 d入院。患兒20 d前無明顯誘因出現雙腿麻木2次，發作時不能走路，意識清醒，伴頭痛、視物模糊、胸悶、出汗，每次持續約3～5 min，休息后緩解。無嘔吐，無抽搐，無暈厥，無心悸，偶有咳嗽，無咳痰，無喘息，無腹痛、腹瀉，無大小便失禁。當日就診外院，候診過程中出現抽搐，表現為全身性發作，口唇發紺，雙眼上翻，四肢強直，無口吐白沫，無大小便失禁，持續約10～15 min。抽搐后一般情況可，意識清醒。頭顱CT及頭顱磁共振成像（MRI）+磁共振血管造影（MRA）檢查未見明顯異常。胸部CT提示雙肺滲出性改變，兩肺多發小結節影。腦電圖檢查示雙側頂、枕、后顳區慢波，左側枕區尖波。于15 d前開始口服奧卡西平，150 mg/次，2次/d，1周后加量為300 mg/次，2次/d。其間患兒未再抽搐發作及肢體麻木。11 d前患兒來我院就診，復查胸片提示雙肺紋理增多，右上肺多發小結節影。肺功能檢查提示肺活量稍低，氣道阻力高，自身抗體抗SS-A52、抗SS-A/Ro抗體、抗SS-B/La抗體強陽性。1 d前患兒受涼后夜間出現發熱，體溫最高38℃，偶有鼻塞，無明顯咽痛、咳嗽，無皮疹，無關節腫痛，無口腔潰瘍，口服布洛芬后體溫可降至正常。為進一步明確診斷收入我院。

既往史：入院前10個月曾出現1次雙腿發麻，下肢無力并摔倒，伴頭痛，持續約10 min后緩解，無胸悶心悸。腦電圖等檢查未見異常，頭顱增強MRI檢查示左額葉局部小條形大致與相應部位小血管一致強化信號。之后間斷有類似頭痛發作，持續10～30 min后可緩解，未再就診。無其他特殊疾病，無反復鼻衄病史。既往無驚厥病史，無結核接觸史，無其他慢性疾病病史。

個人史及家族史：足月剖宮產出生，出生體重3 300 g。智力、體格發育正常。12歲月經初潮，月經周期為35 d，每次持續4～5 d，月經量正常。無癲癇及遺傳性疾病家族史。

入院體格檢查：體溫38℃，心率90次/min，呼吸20次/min，血壓127/66 mm Hg，身高165 cm，體重56 kg。經皮血氧飽和度（SpO2）93%。神志清楚，發育正常，精神反應可，無蝶形紅斑，口唇無明顯發紺，淺表淋巴結無明顯腫大，頸軟無抵抗，口腔黏膜無潰瘍，咽部充血，雙側扁桃體Ⅰ度腫大，無三凹征，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心腹部體查無異常。四肢肌力、肌張力正常，關節無紅腫，活動正常，甲床略發紺，無杵狀指。布氏征和克氏征陰性，雙側巴氏征陰性。

實驗室檢查：血常規示WBC 6.5×109/L [參考值：（4.5～10）×109/L]，N 73.9%（參考值：40%～75%）， RBC 5.7×1012/L [參考值：（3.5～5.5）×1012/L]，Hb 162 g/L（參考值：120～140 g/L），血小板 181×109/L [參考值：（100～300）×109/L]，C-反應蛋白 6.1 mg/L（參考值：0～10 mg/L），肝腎功能、電解質、心肌酶、凝血功能、肌鈣蛋白I定量均正常，N-末端尿鈉肽正常。動脈血氣分析示pH 7.465（參考值：7.35～7.45），PO261.5 mm Hg（參 考 值：83～108 mm Hg），PaCO224.6 mm Hg（參考值：32～48 mm Hg），其余指標正常。自身抗體檢查示抗核抗體（ANA）1 : 320，抗SS-A/Ro抗體強陽性，抗SS-B/La抗體強陽性，抗雙鏈DAN抗體（dsDNA）陰性，狼瘡抗凝物陰性，抗心磷脂抗體及抗中性粒細胞胞漿抗體陰性，直接Coomb's試驗陰性，抗β2糖蛋白抗體及類風濕因子陰性。甲狀腺功能、甲狀腺微粒體抗體及抗甲狀腺球蛋白抗體均陰性。免疫球蛋白IgG 17.2 g/L（參考值：6.94～16.18 g/L），IgA 4.03 g/L（參考值：0.7～3.8 g/L），IgM 0.754 g/L（參考值：0.6～2.63 g/L），IgE 334.8 IU/mL（參考值：≤100 IU/mL），總補體 63 U/mL（參考值：23～46 U/mL）。腫瘤標志物神經元特異性烯醇化酶、鱗狀上皮細胞癌抗原、癌胚抗原、胃泌素釋放肽前體、骨膠素CYFRA21-1、糖鏈抗原19-9均正常。24 h尿蛋白定量為228 mg（參考值：＜150 mg）。腰椎穿刺腦脊液常規生化檢查無異常。骨髓穿刺大致正常。淋巴細胞干擾素試驗陰性，真菌G試驗和GM試驗陰性，結核菌素試驗陰性。體液免疫及細胞免疫功能大致正常。口服抗癲癇藥物后，復查腦電圖及視頻腦電圖未見異常。心電圖未見異常。肺功能無彌散功能障礙。心臟超聲提示二尖瓣、主動脈瓣、肺動脈瓣少量反流。眼底檢查正常。

2 診斷思維

15歲青春期女孩，以下肢麻木、抽搐起病，腦電圖異常，血氣分析提示低氧血癥，肺部發現多發結節影，同時發現多種自身抗體陽性。生長發育正常，甲床略發紺，無杵狀指/趾。動脈血氣分析提示PaO2＜80 mm Hg，低氧血癥明確。雖然患兒多種自身抗體陽性，但無明確其他器官受累表現，無發熱、皮疹、口腔潰瘍、關節腫痛表現，很難用一種結締組織病解釋病情，因此將抽搐、低氧血癥作為診斷切入點。

青春期女孩無熱抽搐的原因，需要考慮以下疾病。（1）神經源性疾病：①癲癇，常表現為慢性、反復發作的驚厥，無明顯誘因，2次驚厥發作間隔大于24 h，可伴有腦電圖的異常。本例患兒僅無熱抽搐1次，依據不足，同時伴有低氧血癥，還需除外其他疾病。 ②顱內病變：患兒有間斷發作頭痛，伴有抽搐表現，需考慮顱內病變，但患兒頭痛呈間斷發作，間隔時間長，無發熱，神經系統無異常體征，腦脊液檢查可除外中樞神經系統感染；頭顱MRI平掃及增強未見占位性病變，不支持顱內占位性病變。患兒多種自身抗體陽性，需警惕自身免疫性腦炎，待進一步復查頭顱影像學及腦脊液自身抗體檢測；患兒增強頭顱MRI檢查提示可疑血管影，進一步行頭顱MRA檢查除外顱內血管異常所致驚厥。

（2）心源性疾病：①心律失常：重癥心肌炎、先天性長Q-T綜合征等可因嚴重心律失常引起阿斯綜合征導致抽搐，患兒多次心電圖無明顯異常，心肌酶及肌鈣蛋白正常，心功能正常，不支持心律失常的診斷；②心臟結構異常：心臟結構異常可引起心臟功能嚴重異常導致低氧血癥引起抽搐，但患兒超聲心動圖未見異常，因此不考慮心臟結構異常。

（3）自主神經介導性疾病：患兒為青春期女孩，伴有間斷發作頭痛及無熱驚厥，需考慮自主神經介導性疾病，如功能性心血管疾病，但患兒無體位變化誘發癥狀的特點，自主神經介導性疾病的可能性小。

（4）代謝性疾病：患兒表現為無熱驚厥，病史無明顯體液丟失證據，血氣無酸中毒、電解質紊亂、肝腎功異常、低血糖等，可除外代謝性疾病。

（5）精神因素：患兒為青春期女孩，無熱驚厥及間斷頭痛，神經系統體查無異常體征，需考慮精神因素引起心因性非癇性事件，但患兒無明顯情緒誘發癥狀的病史，驚厥呈強直陣攣性發作，腦電圖檢查提示異常，因此精神因素所致的可能性小。

引起兒童低氧血癥的病因可見于以下幾類。（1）低通氣的疾病：主要見于中樞神經系統抑制、神經肌肉疾病及氣道異常。（2）通氣/血流灌注比值失調：常見原因包括阻塞性肺病、肺栓塞和肺水腫等。（3）右向左分流，包括心內分流、肺動靜脈畸形和肝肺綜合征。（4）彌散受限常由肺泡和/或肺間質炎癥和纖維化所致，例如間質性肺疾病，彌散受限的特點為運動誘發或運動加重低氧血癥。患兒無中樞神經系統抑制、神經肌肉病變，肺部CT無氣道異常，可除外低通氣所致低氧血癥，患兒無呼吸困難、咯血表現，無活動后氣促表現，肺部CT未見肺炎和間質改變，可除外通氣血流灌注失衡和彌散障礙所致低氧血癥。結合臨床，不支持肺結核、卡氏肺囊蟲、真菌感染等特殊感染；超聲心動圖未見明顯的結構異常，可排除右向左分流型先天性心臟病，還需注意有無肺動靜脈畸形（pulmonary arteriovenous malformation, PAVM）。

患兒進行了直立-仰臥位SpO2試驗，為陽性（直立位時SpO290%，仰臥位時SpO294%，差值大于2%為陽性[1]），考慮診斷PAVM。患兒Hb升高、RBC增多為低氧血癥引起的繼發性紅細胞增多癥。

3 進一步檢查

入院后進一步完善相關檢查。肺部CT增強掃描右肺中葉見不規則稍高密度結節，約2.7 cm×2.2 cm，分葉狀，其內密度欠均勻，增強掃描可見明顯強化，局部見粗大血管影，與肺血管相連（圖1），考慮肺血管畸形可能。因大多數肺血管畸形患者同時患有遺傳性出血性毛細血管擴張癥（hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT），仔細詢問家族史，追問出患兒母親6年前因肺部腫物在外院做手術切除，診斷為血管病變。患兒母親在住院期間頭顱MRI檢查提示左側顳葉異常強化結節，約5 mm×5 mm，因其無神經系統癥狀，未再復查。患兒母親平時經常鼻衄，輕度貧血，舌尖有點狀毛細血管擴張表現。檢查患兒舌部，有與母親舌部一致表現（圖2）。患兒鼻前庭部有可疑毛細血管擴張，無鼻衄表現。隨后患兒及父母進行了HHT相關基因檢測。

圖1 胸部CT增強圖像 圖A、B分別為入院后胸部CT增強掃描的肺窗和對應縱隔窗圖像。顯示右肺中葉不規則稍高密度結節，約2.7 cm×2.2 cm，分葉狀，其內密度欠均勻（箭頭所示）。

圖2 患兒（圖A）及其母親（圖B）舌部毛細血管擴張表現

復查頭顱MRI平掃提示左側額葉局部可見小片狀高信號，與相應部位血管強化影一致。腦脊液常規、生化及培養、病毒PCR檢測、24 h鞘內合成率及寡克隆帶正常，抗NMDAR抗體陰性，可排除中樞神經系統感染和自身免疫性腦炎。頭顱MRI檢查提示左額葉局部小條形大致與相應部位小血管一致強化信號，建議動態追蹤除外腦血管畸形。頭顱 MRA未見異常，頭顱增強磁共振靜脈造影（CEMRV）未見異常。

4 診斷及確診依據

患兒最后被診斷為：（1）PAVM ：患兒起病隱匿，有甲床發紺，血氣分析提示低氧血癥，PaO2下降，SaO2下降，直立-仰臥位SpO2試驗陽性，胸部影像學符合 PAVM影像學改變。

（2）HHT：根據Curacao診斷標準[2]，即①自發的反復性鼻衄；②多發性皮膚黏膜毛細血管擴張；③內臟受累，如胃腸道毛細血管擴張，肺、腦或肝臟動靜脈畸形；④存在1例患有HHT的一級親屬。符合以上4條中的3～4條可確診為HHT[2]。患兒母親及患兒均符合3條，可明確診斷為HHT。隨后進行的遺傳學檢查也證實患兒和母親均存在ENG基因的雜合突變。該突變與HHT 1型相關[2]。

（3）考慮偏頭痛、缺血性卒中發作：患兒1年來出現發作性頭痛，首先出現眼前黑影，并逐漸擴大，隨后右側頭痛，嚴重時可出現嘔吐，發作時畏光畏聲，睡眠休息后緩解，約1個月發作1次，符合偏頭痛發作特點。患兒病程中出現抽搐1次，表現為全身性發作，腦電圖檢查提示尖波放電，頭顱MRI檢查提示左額葉局部小條形大致與相應部位小血管一致強化信號，結合腦電圖異常，考慮入院20 d前癲癇發作可能與較大栓子脫落所致缺血性卒中發作有關。

（4）未分化型結締組織病：患兒雖然多種自身抗體陽性，但無明確多器官受累表現，考慮為未分化型結締組織病，仍需長期隨訪患兒自身抗體及有無多系統受累表現。

（5）上呼吸道感染：患兒入院時伴有發熱，無明顯咳嗽流涕，咽充血，雙側扁桃體未見滲出，雙肺聽診無異常，上呼吸道感染診斷明確。

5 臨床經過

入院后給予鼻導管吸氧，請介入科會診，因PAVM診斷明確，行肺動靜脈造影及肺動脈栓塞術。局麻下經右側股靜脈Seldinger技術進行穿刺，放置4F血管鞘管，以超滑導絲輔助豬尾導管進行雙肺動脈造影，見右肺上葉及中葉兩處動靜脈畸形（圖3A），以微導管輔助，分別進行兩處動靜脈畸形栓塞，使用微彈簧圈多枚，直至滿意，復查造影動靜脈畸形未再顯影（圖3B）。常規加壓包扎，患兒安返病房。術后患兒未吸氧下SpO2可達98%。術后1周復查血氣分析：pH 7.382（參考值：7.35～7.45），PaO266.8 mm Hg（參考值：83～108 mm Hg），PaCO236.7 mm Hg（參考值：32～48 mm Hg）。

因明確診斷為HHT，考慮患兒有缺血性卒中表現，給予抗凝治療（口服華法令3.75 mg/d），并定期檢測凝血功能國際標準化比值。

術后隨訪：患兒無咳嗽、咯血、胸悶、氣促等不適，未再出現抽搐。出院后2個月出現頭痛發作2次，急性呼吸道感染1次。復查自身抗體較前無變化，在家監測SpO2在 95%～97%之間。出院后3個月復查肺CT血管造影，提示右肺上葉、中葉見金屬密度影，雙肺可見多發異常血管交通，增強掃描呈血管樣強化，左肺上葉舌段可見迂曲增強血管影（圖3C）。

圖3 肺血管造影檢查 A：術中右肺動脈血管造影，顯示右肺中葉見動靜脈畸形（箭頭所示）；B：術中封堵術后的右肺血管顯影，未見動靜脈畸形顯影；C：術后3個月復查肺動脈血管造影，縱隔窗顯示多發動靜脈畸形，藍色箭頭為原右側封堵器顯影，紅色箭頭所指為動靜脈畸形。

6 討論

HHT是一種常染色體顯性遺傳性血管疾病，發病率約為1/5 000[3]。HHT最常見的表現為復發性鼻衄、特殊部位的皮膚黏膜（唇、口腔、手指、鼻部）毛細血管擴張，常伴有內臟，如肺、肝和腦的動靜脈畸形，脊髓或胃腸道的毛細血管擴張（伴或不伴出血）和家族史，尤其是一級親屬患有HHT的家族史（或基因突變）[3]。90% PAVM患者伴有HHT，30%～50% HHT患者伴有PAVM[4]。 此例患兒發病時無鼻衄表現，目前其前庭部可疑毛細血管擴張，仍需隨訪。

HHT是引起PAVM的最常見原因，PAVM可使體循環靜脈血繞開正常的肺循環，導致反常栓子性腦卒中、腦膿腫和偏頭痛、癲癇[5]。神經系統并發癥可出現于各年齡組，來自一項納入病例最多的HHT研究，其中＜18歲組神經系統合并癥發生率為16.8%，其中驚厥占8.3%，頭痛占5.5%，卒中占0.4%，腦動靜脈畸形占4.4%[6]。鑒于新生的中樞神經系統血管畸形很少，很多血管畸形在出生后逐漸形成，但出現神經系統癥狀的時間延遲，有幾種可能的解釋：（1）患者和醫師對HHT的認識和理解不足，導致診斷延遲到成年期；（2）PAVM缺乏標準的篩查方案；（3）對無癥狀或“小”PAVM在年輕患者中引起栓塞性中樞神經系統疾病的風險認識不足[7]。PAVM主要的相關并發癥包括危及生命的出血，以及由反常栓塞引起的腦膿腫（8%）和缺血性卒中（9%～18%）[8-10]。此例患兒神經系統癥狀突出，出現偏頭痛、癲癇癥狀，考慮與PAVM有關，提示對于無熱驚厥起病患兒，除顱內病變外，還需考慮有無PAVM。

基因分型對臨床表型有重要提示意義，如ENG基因編碼的內皮因子突變引起的HHT 1型更易引起PAVM和腦動靜脈畸形，ACVRL1基因編碼的ALK1突變引起的HHT 2型可引起肝動靜脈畸形、肺動脈高壓和脊髓動靜脈畸形，MADH4基因編碼的SMAD4突變引起毛細血管擴張-幼年型息肉病綜合征、動靜脈畸形和肺動脈高壓。62%的ENG基因突變者發生PAVM，而ACVRL1基因突變者近10%發生PAVM，8%～16%的ENG基因突變者發生腦動靜脈畸形，1%～2%的ACVRL1基因突變者發生腦動靜脈畸形[8-11]。進行基因型檢測，預知臨床類型，對今后預防合并癥發生及指導隨訪具有重要意義[12]。本例患兒及父母均進行了基因檢測，患兒母親及患兒均為ENG基因突變引起的HHT 1型。此型患者PAVM和腦動靜脈畸形更常見。因患兒和母親頭顱MRI檢查均提示有可疑高密度影，不除外顱內血管畸形，仍需密切隨訪。目前的相關指南建議，在兒童HHT患者中需篩查中樞神經系統動靜脈畸形（最好是在首次HHT診斷時），同時進一步強調在HHT確診時和18歲之前進行PAVM篩查[3,13]。MRI檢測腦微動靜脈畸形的靈敏度較差，但加用對比增強劑釓（用于＞ 2歲患者）可增加其靈敏度[3]。本例患兒發病時無明顯鼻衄表現，但鼻內鏡顯示有前庭部毛細血管擴張跡象，PAVM診斷明確，表現為發作性頭痛、癲癇發作，而神經系統影像提示可疑血管病變，仍需密切隨訪神經系統影像學尤其血管畸形表現。

HHT患者應注意避免潛水等運動，靜脈輸液時必須應用除菌濾過器，拔牙、外科手術后預防性應用抗生素，定期行高凝狀態評估，適時抗凝抗血小板治療，存在妊娠高風險[14]。此例患兒為青春期女孩，需向家屬交待后期發生上述疾病的風險。

CT血管造影是診斷PAVM的金標準，可確定所有可能的PAMV和滋養血管。 確定血管畸形的位置、類型和滋養動脈直徑非常重要。PAVM可分為簡單型，即只有一條滋養動脈，占80%～90%；復雜型，多節段滋養動脈，占10%～20%，比較罕見的彌漫型＜5%[15-16]。PAVM如果未經治療，病死率較高，因此血管內封堵治療是所有滋養動脈直徑＞3 mm的PAVM的一線治療。目前建議，對于所有PAVM，如技術手段可行，尤其如果有癥狀，不管滋養動脈直徑如何，都應積極治療。最近，研究報道巨噬細胞缺乏ENG基因的小鼠表現為免疫系統受損，或許可以解釋為何HHT患者有較高幾率發生感染性疾病[17]。

PAVM封堵治療后有高達10%～25%首次成功栓塞治療的患者因復發需再次栓塞治療，其可能原因包括：已栓塞供血血管的再通（血流經栓塞的彈簧圈持續灌注）、肺動脈-肺動脈的再灌注（已栓塞血管閉塞，但鄰近肺動脈側支循環形成）、栓塞不全（復雜的PAVM、漏栓或微小供血血管生長增粗 ）[18]。本例患兒PAVM為彌漫型，封堵治療后短期改善，但術后監測SpO2由98%降至95%，間斷有頭痛發作，考慮不除外封堵后再通，復查肺CT血管造影可見多發PAVM，行肺動脈造影術可見右肺動脈造影兩處局部動靜脈畸形（靠近外周），左肺動脈造影見一處局部動靜脈畸形（靠近外周），因導絲無法進入分支動脈，未行封堵治療，并繼續應用華法令抗凝治療。這提示，本病為基因表達異常所致，涉及多種內臟血管畸形，臨床治療困難，需長期隨訪。

本例患兒是因抽搐、肺部結節入院，血氣分析提示低氧血癥，進而考慮為PAVM，并發現舌部毛細血管擴張，最終確診。由于HHT患者可能首發表現不同，會因鼻衄、低氧血癥、胃腸道出血、偏頭痛及癲癇等不同癥狀首診不同科室，因此，對反復鼻衄、低氧血癥、癲癇、偏頭痛患者合并其他皮膚黏膜毛細血管擴張表現者，應警惕HHT的可能，臨床醫師應提高對此類疾病的認識，尤其合并內臟毛細血管擴張者。HHT合并PAVM者如出現癥狀，需要積極治療。肺動脈封堵術不能解決所有血管畸形，且有術后復發風險，需長期多學科管理，應推廣多學科綜合治療的模式用于患者的治療過程中，以改善患者的長期生活質量。

［摘要］15歲女童因抽搐1次，同時肺部CT發現肺結節入院。無肢端發紺，無明顯杵狀指/趾畸形。實驗室檢查示血紅蛋白升高（162 g/L）、動脈血氧分壓降低（61.5 mm Hg）。肺部CT提示右肺中葉見不規則稍高密度結節，增強掃描可見明顯強化，局部見粗大血管影。追問病史發現患兒母親有鼻衄、肺部腫物切除史及舌部毛細血管擴張表現。患兒確診為肺動靜脈畸形和遺傳性出血性毛細血管擴張癥，予介入下行肺動脈栓塞術治療。術后當日患兒未吸氧下經皮血氧飽和度達98%。但術后3個月復查肺動脈造影提示肺血管畸形復發，因導絲無法進入分支動脈，未行封堵治療，仍需長期隨訪。［中國當代兒科雜志，2021，23（3）：288-293］

［關鍵詞］肺動靜脈畸形；遺傳性出血性毛細血管擴張癥；介入栓塞治療；兒童

Sudden convulsion with multiple pulmonary nodules in a girl aged 15 years

ZHANG Juan, TONG Xiao-Mei, WANG Xue-Mei, XING Yan. Department of Pediatrics, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China (Tong X-M, Email: tongxm2007@126.com)

Abstract:A girl, aged 15 years, was admitted due to sudden convulsion once and multiple pulmonary nodules on lung CT. Acrocyanosis or acropachy/toe deformity was not observed. Laboratory examinations showed an increase in hemoglobin (162 g/L) and a reduction in arterial partial pressure of oxygen (61.5 mm Hg). Lung CT showed irregular slightly high-density nodules in the middle lobe of the right lung, and contrast-enhanced CT scan showed obvious enhancement with thick vascular shadow locally. An investigation of medical history revealed that the girl's mother had a history of epistaxis and resection of pulmonary mass and the girl presented with tongue telangiectasia. The girl was diagnosed with hereditary hemorrhagic telangiectasia and pulmonary arteriovenous malformation. she was given interventional embolization therapy. Transcutaneous oxygen saturation reached 98% without oxygen inhalation on the day after surgery. Pulmonary angiography at 3 months after surgery showed the recurrence of pulmonary vascular malformation, and embolization of pulmonary arterial fistula was not performed since the guide wire could not enter the branch artery. There was still a need for long-term follow-up.[Chin J Contemp Pediatr, 2021, 23(3): 288-293]

Key words:Pulmonary arteriovenous malformation; Hereditary hemorrhagic telangiectasia; Ⅰnterventional embolization therapy; Child