低劑量rt-PA在橋接治療AIS合并房顫中臨床安全性和有效性分析

黃良通 徐靈燕 彭瀟 蔡學禮*

心房顫動簡稱房顫，是腦梗死的獨立危險因素，房顫患者發生急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS），患者大動脈栓塞的風險大，易造成腦部大面積梗死和出血轉換，從而造成較高的病死率及致殘率［1］。重組組織型纖溶酶原激活劑（Recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療是目前被世界上絕大多數國家認可的治療AIS 有效方法。本資料通過比較低劑量和標準劑量rt-PA 對房顫合并AIS 患者橋接前靜脈溶栓的臨床有效性及安全性，探討了低劑量rt-PA 對房顫合并AIS 患者橋接前靜脈溶栓的臨床可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年6 月至2019 年5 月本院急診收治的發病4.5 h 內合并房顫的AIS 患者62 例，所有患者均進行rt-PA 靜脈溶栓后橋接血管內介入治療，按rt-PA 使用劑量分為兩組，其中標準劑量34 例，低劑量組28 例。本研究獲得本院醫學倫理委員會同意，所有入組研究患者均簽署知情同意書。納入標準：（1）病例的臨床癥狀和體征需符合WHO 關于腦卒中的定義，患者心電圖提示房顫或者既往有房顫病史，同時符合房顫所致心源性腦栓塞的特點；（2）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［2］靜脈溶栓治療標準；（3）年齡≥18 歲、發病時NIHSS 評分≥6 分，且發病時間在4.5 h 內實施靜脈溶栓；發病時間在6 h 內實施血管內治療。排除標準：參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中關于腦卒中靜脈溶栓和急診血管內治療的相關標準。兩組患者在年齡、性別等一般資料差異均無統計學意義（P＞0.05），兩組具有可比性（見表1）。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 （1）靜脈溶栓方案：采用rt-PA［勃林格殷格翰（德國）］，標準劑量組用量為0.9 mg/kg，低劑量組用量為0.6 mg/kg，10%靜脈推注，剩余90%1 h微泵靜脈注射。（2）血管內橋接治療方式：溶栓開始后隨即轉運至導管室，Seldinger 技術穿刺后置入8F 動脈鞘，5F Navien 導管到達責任血管段，微導絲配合微導管到達血管閉塞處，使用Solitaire 支架配合負壓抽吸裝置進行血管開通，必要時可多次取栓。術后根據病情盡早給予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板單用或聯合抗血小板、他汀降脂、補液等內科常規治療，根據病情決定抗凝治療時機。

1.3 療效評價 （1）神經功能療效和預后評價：預后采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、改良Rankin 量表（MRS）評分，包括治療前，治療后24 h、90 d 神經功能恢復情況，治療有效定義為NIHSS評分下降4 分，90 d 預后良好定義為MRS 評分0～2 分。以腦梗死溶栓分級（mTICI）評估血管再通情況，分級2b/3 級為良好再通。（2）安全性評價：主要指標包括7 d 顱內出血（ICH）和癥狀性顱內出血（SICH）及治療后90 d 內患者死亡情況。SICH 參照歐洲協作急性卒中研究II（ECASS 1I）［3］標準。

1.4 統計學分析 采用SPSS 23.0 統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法比較。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血管再通及神經功能恢復情況 見表2。

表2 兩組患者血管再通及神經功能恢復情況［n（%）］

2.2 兩組患者安全性比較 見表3。

表3 兩組患者安全性比較［n（%）］

3 討論

本資料初步發現，對于合并房顫的AIS 患者靜脈溶栓橋接血管內介入治療，相比標準劑量，使用低劑量rt-PA 患者血管再通率、神經功能恢復情況、3 個月最終的病死率無明顯差異，但治療后發生腦出血的比例相對較低。

對于發病4.5 h 內的AIS，rt-PA 是目前國內外指南唯一推薦的一線靜脈溶栓用藥。根據NINDS 研究結果［4］，大部分指南中rt-PA 推薦劑量為0.9 mg/kg，日本的溶栓登記研究顯示，低劑量0.6 mg/kg 治療AIS 可能安全有效［5］，國內也有一些研究表明小劑量rt-PA 靜脈溶栓的安全性和有效性［6］，但尚未得到國際上的公認。

對于AIS 患者，腦血管及時再通、腦組織血流的恢復是患者神經功能恢復的關鍵環節［7］。隨著醫療技術的發展，AIS 的治療方法已由傳統的單純靜脈溶栓治療發展至急診介入血管內治療。目前國內外指南推薦靜脈溶栓后橋接血管內治療，既往研究發現標準劑量rt-PA對顱內大動脈閉塞的再通不理想［8］。本資料發現，相比低劑量，標準劑量rt-PA 并不能顯著提高接受血管內橋接患者的血管再通率，包括術前、術后。由于本研究沒有將未使用rt-PA 患者納入研究，結果并不意味著靜脈注射rt-PA 在再通閉塞動脈方面無效，僅表明標準劑量的rt-PA 對血管開通方面并不優于低劑量組。

房顫患者發生AIS 靜脈溶栓后出血的風險相比非房顫的患者要明顯增高。有研究指出，伴房顫的AIS 患者靜脈溶栓后出現顱內出血的概率最高可達50%，而且梗死面積大、發病時間長的患者發生顱內出血的風險越高［9］。近年國內有學者研究發現使用低劑量rt-PA溶栓對于合并房顫的AIS 患者更安全有效［10］。但目前尚無合并房顫的AIS 橋接治療中使用低劑量rt-PA 的相關研究。房顫患者發生AIS 單純急診血管內治療患者也有一定比例的出血風險。本資料發現，小劑量rt-PA 組腦出血的發生率低于標準劑量組，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）。而兩組之間3 個月預后良好率和病死率無明顯差異。分析其原因，可能與本資料中出現癥狀性腦出血相對較輕有關。

本資料是首次在橋接治療的背景下研究合并房顫的急性缺血性腦卒中患者靜脈使用rt-PA 劑量的隨機對照研究。研究表明，低劑量rt-PA 組相比標準劑量組總體血管再通率、3 個月預后、病死率情況一致，有較低的腦出血風險。考慮rt-PA 目前價格昂貴，結合臨床療效、安全性和藥物經濟學評價，推薦使用低劑量rt-PA 進行治療。但本資料存在一定的局限性，首先本資料屬于單中心研究，研究樣本量有限；此外，由于隨訪時間相對校短，研究結果可能存在一定的偏倚，需大型、前瞻性、多中心進一步驗證研究結論。