Chemerin在消化道腫瘤病理生理的研究進(jìn)展

胡搶 孫元水* 吳勁風(fēng) 陳劍

Chemerin 是脂肪組織和肝臟分泌的一種蛋白質(zhì)，其與脂肪、血管生成，脂質(zhì)以及葡萄糖代謝有關(guān)，chemerin 是促進(jìn)多種免疫細(xì)胞趨化的重要因素，并在幾種病理生理過程中起重要作用。Chemerin 受體存在于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突細(xì)胞以及嗜中性粒細(xì)胞上，然而，有關(guān)chemerin 和chemerin 受體在消化道腫瘤中的病理生理作用研究較少。越來越多的臨床和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在食道癌、胃癌、肝癌、大腸癌在內(nèi)的許多疾病中，chemerin 和chemerin 受體受到了干擾。此外，chemerin 和chemerin 受體已被證明可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞以及與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。本文重點(diǎn)介紹Chemerin 在消化道腫瘤病理生理中的研究進(jìn)展。

1 Chemerin簡介

Chemerin，也稱為視黃酸受體應(yīng)答蛋白2（retinoic acid receptor responder 2，RARRES2），在體內(nèi)具有消炎和促炎雙重作用［1］。根據(jù)人類蛋白質(zhì)圖譜，chemerin 廣泛分布于人體組織中，包括肌肉組織、皮膚、肺、肝臟、胰腺和脂肪組織中，表明其可能參與許多生理和病理生理過程［2］。越來越多的證據(jù)表明，chemerin 是脂肪形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，其與脂質(zhì)和葡萄糖代謝直接相關(guān)，此外，chemerin 水平與肥胖正相關(guān)［3］。SUN 等［4］進(jìn)行的一項(xiàng)基于肥胖兒童的研究證明chemerin 表達(dá)水平與體重指數(shù)，甘油三脂肪和胰島素水平之間呈正相關(guān)，以及chemerin 與胰島素抵抗之間的也存在關(guān)聯(lián)。ZHOU 等［5］研究發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病患者中血清chemerin 水平也較高，并且與參與糖脂代謝和炎癥過程的若干因素有關(guān)，另一方面，在妊娠糖尿病中也發(fā)現(xiàn)chemerin 水平升高。

心血管疾病中血清chemerin 水平也可能升高，MOTAWI TAREK 等［6］的大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)chemerin 可以調(diào)節(jié)血壓，并且是高血壓的重要影響因素，chemerin 紊亂與心血管危險(xiǎn)因素有關(guān)。在許多心血管疾病危險(xiǎn)因素中，chemerin 水平還與吸煙、高血壓、肥胖、胰島素抵抗和代謝綜合征有關(guān)［7］。ER LEAYKIAW 等［8］研究發(fā)現(xiàn)chemerin 水平與C 反應(yīng)蛋白、白介素6、腫瘤壞死因子α 等炎性指標(biāo)之間也存在關(guān)聯(lián)。SOTIROPOULOS等［9］研究證實(shí)chemerin 表達(dá)與多種類型的癌癥有關(guān)，包括急性髓細(xì)胞性白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、肝細(xì)胞癌、黑素瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、前列腺癌等，與對照組比較，急性髓細(xì)胞性白血病患者的chemerin 表達(dá)水平較低。相反，在乳腺癌組織中，chemerin 相對于非癌性組織明顯過于表達(dá)。SOTIROPOULOS 等［9］證實(shí)chemerin 水平與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及腫瘤分級相關(guān)，表明chemerin 可能是乳腺癌進(jìn)展的預(yù)測因子。LI 等［10］觀察肝細(xì)胞癌患者chemerin 表達(dá)紊亂，并使用Kaplan-Meier 分析證明chemerin 表達(dá)模式可用于生存評估。

2 Chemerin在胃癌中的作用

胃癌是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第三大腫瘤，chemerin 表達(dá)水平與胃癌密切相關(guān)，對于患有胃癌的患者，觀察到血清中chemerin 表達(dá)水平顯著升高［11］。流行病學(xué)研究表明，血清中chemerin 濃度升高提示預(yù)后不良，同時胃癌患者chemerin 表達(dá)上調(diào)與總體生存和五年死亡率呈正相關(guān)，與無病生存呈負(fù)相關(guān)［12］。ZHANG 等［13］研究發(fā)現(xiàn)不同TNM 分期的胃癌患者血清chemerin 表達(dá)不同，在III/IV 期的胃癌患者中，chemerin表達(dá)水平顯著高于I 期的胃癌患者，表明chemerin 可能參與調(diào)控胃癌細(xì)胞的遷移潛能和侵襲性。SZYD?O 等［14］研究證實(shí)chemerin 作用影響MAPK 信號通路導(dǎo)致chemerin 依賴性上調(diào)與胃癌細(xì)胞侵襲有關(guān)的基因表達(dá)。KUMAR 等［15］使用臨床樣本證實(shí)，chemerin 和chemerin 受體，即CMKRL1 和GPR1 調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲，免疫組化研究顯示，在胃癌組織中chemerin和同源受體均過度表達(dá)。功能性chemerin/chemerin受體促進(jìn)胃癌細(xì)胞侵襲的作用可能是調(diào)節(jié)金屬蛋白酶抑制劑的表達(dá)而起作用。綜上研究證明chemerin 可促進(jìn)胃癌的進(jìn)展。

3 Chemerin在肝癌中的作用

據(jù)報(bào)道，與健康對照比較，肝癌患者血清中chemerin 的表達(dá)降低；與非腫瘤組織標(biāo)本比較，觀察到肝癌患者肝臟中的chemerin在mRNA和蛋白質(zhì)水平上的表達(dá)較低［16］。LIN Y等［17］應(yīng)用免疫組化和肝癌患者的臨床病理分類，發(fā)現(xiàn)chemerin 表達(dá)與腫瘤大小及組織學(xué)分級相關(guān)，提示chemerin 下調(diào)在肝癌進(jìn)展中的作用，此外，還發(fā)現(xiàn)chemerin 表達(dá)水平較低的肝癌患者比chemerin 表達(dá)較高的肝癌患者生存率更低，使用Kaplan-Meier 分析證實(shí)，與低chemerin 表達(dá)水平的肝癌患者比較，高chemerin 表達(dá)水平的肝癌患者有更好的總體生存率。

根據(jù)JACENIK 等［18］進(jìn)行的體外研究發(fā)現(xiàn)，chemerin 參與肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲，但不參與肝癌細(xì)胞的增殖或凋亡，F(xiàn)EDER 等［19］使用兩種獨(dú)立的檢測方法，觀察到肝癌細(xì)胞具有更高的遷移和侵襲潛能，而重組chemerin 給藥可逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲潛能。體外研究在體內(nèi)得到證實(shí)，chemerin的過度表達(dá)似乎與肝癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。LIN 等［20］證實(shí)了chemerin 參與調(diào)控肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲，影響CMKLR1、磷酸酶和張力蛋白同源物以及Akt 信號傳導(dǎo)。總之，以chemerin 為靶點(diǎn)的治療策略可能是抑制肝癌進(jìn)展的有效工具。

4 Chemerin在結(jié)直腸癌中的作用

越來越多的證據(jù)表明，chemerin 及其受體在結(jié)腸腫瘤轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮了一定的作用［21］，ERDOGAN 等［22］報(bào)道結(jié)直腸癌（CRC）患者血清中的chemerin 水平高于對照組。ALKADY［23］的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)大腸癌患者中chemerin 表達(dá)紊亂，chemerin 血清表達(dá)水平隨著TNM 所描述的惡性程度而升高。此外，chemerin 表達(dá)與腫瘤生物標(biāo)記物如癌胚抗原之間存在較強(qiáng)的正相關(guān)。在前瞻性病例隊(duì)列研究中，EICHELMANN等［24］發(fā)現(xiàn)，chemerin 濃度增加與結(jié)腸腫瘤轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在正線性關(guān)系。Kaplan-Maier 分析顯示，與以chemerin表達(dá)水平較低為特征的患者比較，chemerin 表達(dá)水平較高的結(jié)直腸癌患者生存率普遍降低。YAGI 等［25］研究發(fā)現(xiàn)大腸腺瘤患者血清chemerin 的表達(dá)水平相對于健康對照者較高，而chemerin 的表達(dá)濃度與大腸腺瘤的數(shù)量呈正相關(guān)。大腸癌患者的血清chemerin 表達(dá)水平與生活質(zhì)量之間存在弱相關(guān)性。LEE 等［26］報(bào)道大腸癌患者與大腸癌相關(guān)的生活質(zhì)量與血清chemerin 表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)chemerin 在結(jié)腸癌腫瘤轉(zhuǎn)化和大腸癌進(jìn)展中的作用。

5 總結(jié)

Chemerin 作為一種有效的趨化蛋白，可以刺激免疫細(xì)胞（單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）的聚集。血清和組織中chemerin 的表達(dá)在消化道腫瘤發(fā)展的臨床評估中是有效的。Chemerin 和Chemerin 受體參與胃癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌的病理生理過程，其能夠通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲來調(diào)節(jié)應(yīng)答和控制微環(huán)境。在今后的臨床工作中，可以參考 chemerin 的表達(dá)水平來預(yù)測消化道腫瘤的預(yù)后和進(jìn)展情況，也可以開發(fā)針對chemerin 為靶點(diǎn)的藥物，提高消化道腫瘤患者的生存率和生活質(zhì)量。