2型糖尿病女性低骨量與周?chē)窠?jīng)病變的相關(guān)性

周玲玲 李華*

既往有研究證實(shí)神經(jīng)病變與低骨量之間存在相關(guān)性，KORNAK 等［1］曾報(bào)道過(guò)一例ATL3 酶（Atlastin GTPase3）上高度保守的氨基酸殘基上的錯(cuò)義突變后致使遺傳性感覺(jué)自主神經(jīng)病變及下肢骨骨質(zhì)破壞的病例。另外，骨軟骨瘤作為一種骨腫瘤性疾病可以合并有腓神經(jīng)病變［2］。各階段骨細(xì)胞、骨痂和骨骼肌的軟骨細(xì)胞、周?chē)?xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞存在神經(jīng)生長(zhǎng)因子的高度著色提示這些介質(zhì)參與骨折的愈合過(guò)程［3］。降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）免疫反應(yīng)陽(yáng)性的神經(jīng)纖維在骨組織的廣泛分布，以及其在骨折后骨痂的形成和隨后的骨重塑骨過(guò)程中的迅速增殖也提示周?chē)窠?jīng)在骨組織修復(fù)重建過(guò)程中扮演重要角色［4］。不過(guò)，也有學(xué)者在進(jìn)行薈萃分析后并未發(fā)現(xiàn)糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生與骨骼病變之間存在相關(guān)性［5］。因此，其中的關(guān)系并未得到明確的證實(shí)。在本研究中，肌電圖將作為判斷2 型糖尿病周?chē)窠?jīng)病變與否及程度的客觀檢查，同時(shí)采集研究對(duì)象骨密度（BMD）檢查結(jié)果進(jìn)行比較，進(jìn)一步探討低骨量與周?chē)窠?jīng)病變之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2014 年1 月至2015 年12 月在病房住院患者586例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷明確的絕經(jīng)后女性及＞50 周歲男性的2 型糖尿病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的感染，住院期間伴發(fā)酮癥、高滲高糖等急性并發(fā)癥者；（2）嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器疾病者；（3）目前合并有甲狀（旁）腺功能異常、骨腫瘤、骨關(guān)節(jié)炎等影響骨代謝的疾病，或有頸腰椎病變、腦梗死、神經(jīng)毒性藥物應(yīng)用史等明確病因的神經(jīng)病變者；（4）近3 個(gè)月存在影響骨代謝藥物使用史的病例者。

1.2 方法 （1）生化指標(biāo)檢測(cè)：所有觀察對(duì)象晨起采集空腹血，包括血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血肌酐（Cr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG），血糖、血漿C 肽、糖化血紅蛋白（HbA1c%），血鈣、磷水平，血清骨鈣素、I 型膠原羧基端肽（β-CTX）、骨堿性磷酸酶（BAP）和25 羥維生素D。（2）肌電圖：鑒于2 型糖尿病周?chē)窠?jīng)病變癥狀及查體體征相對(duì)主觀差異較大，此研究中對(duì)所有觀察對(duì)象進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查，并以此作為糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）的診斷依據(jù)。檢查在相對(duì)安靜環(huán)境中由同一位醫(yī)師進(jìn)行，使用紅外線燈使受試者皮膚溫度保持≥31℃，采用神經(jīng)電生理檢查儀（Skovlude，丹麥）評(píng)估受試者正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總和腓淺神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度及振幅。根據(jù)受試者肌電圖結(jié)果分別按各自性別分為2 型糖尿病不伴有周?chē)窠?jīng)病變組（DM 組）及2 型糖尿病合并有周?chē)窠?jīng)病變組（DM&DPN 組）。（3）雙能X 線吸收法：采用Hologic QDR 4500 W 骨密度儀分別對(duì)被檢測(cè)者的腰椎（L1-L4），髖部和股骨頸部的BMD 進(jìn)行檢測(cè)，記錄BMD（g/cm2）和T 分?jǐn)?shù)或Z 分?jǐn)?shù)。基于世界衛(wèi)生組織骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，即T 分?jǐn)?shù)≤-2.5SD，對(duì)研究對(duì)象做出診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位距）表示。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。連續(xù)正態(tài)分布數(shù)據(jù)、非正態(tài)數(shù)據(jù)、分類(lèi)變量的組間比較分別采用ANOVA 檢驗(yàn)、Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。多因素分析用于分析腰椎、髖部和股骨頸的BMD 與變量之間的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 有神經(jīng)病變組和無(wú)神經(jīng)病變組的臨床資料比較 見(jiàn)表1。

表1 各性別有神經(jīng)病變組和無(wú)神經(jīng)病變組的臨床資料比較

2.2 有神經(jīng)病變組和無(wú)神經(jīng)病變組的BMD 與骨代謝指標(biāo)比較 女性?xún)山M間的骨質(zhì)疏松患病率具有顯著差異，DM&DPN 組人群骨質(zhì)疏松患病率高于單純DM 組（39.4% vs 27.1%，P=0.026），其中DEXA 顯示髖骨、股骨頸處的BMD 具有顯著差異（髖骨：DM 組：0.816±0.132，DM&DPN 組：0.786±0.138，P=0.037；股骨頸：DM 組：0.697±0.131，DM&DPN 組：0.664±0.131，P=0.013），腰椎處BMD 未見(jiàn)明顯差異（見(jiàn)圖1B）。男性?xún)山M間的髖骨及股骨頸處BMD 值存在差異（髖骨：DM 組：0.935±0.118，DM&DPN 組：0.899±0.151，P=0.043；股骨頸：DM 組：0.801±0.124，DM&DPN 組：0.766±0.154，P=0.042）（見(jiàn)圖1A），但是男性人群兩組間的骨質(zhì)疏松的患病率并未發(fā)現(xiàn)明顯差異。另外，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)亦在女性研究對(duì)象的兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

圖1 各性別有神經(jīng)病變組和無(wú)神經(jīng)病變組的BMD比較

表2 各性別有神經(jīng)病變組和無(wú)神經(jīng)病變組的骨代謝指標(biāo)比較

2.3 BMD 與變量之間的多因素分析 與BMD 密切相關(guān)的因素納入多因素分析。男性患者中，腰椎部位BMD與年齡呈負(fù)相關(guān)（r=-0.205，P=0.018），而B(niǎo)MI（r=0.311，P=0.001）呈正相關(guān)，髖部BMD 與BMI（r=0.183，P=0.049）呈正相關(guān)，尚未發(fā)現(xiàn)納入因素與股骨頸部位BMD 之間的相關(guān)性。女性患者中，無(wú)論是腰椎部位或是股骨頸部位，BMD 與年齡呈負(fù)相關(guān)（腰椎：r=-0.228，P=0.021；股骨頸r=-0.249，P=0.008），與BMI（腰椎：r=0.239，P=0.007；股骨頸：r=0.267，P=0.002）呈正相關(guān)，唯獨(dú)在髖部，僅發(fā)現(xiàn)BMI 與BMD 呈正相關(guān)（r=0.291，P=0.001）。女性患者的DPN 合并與否同髖部及股骨頸部位的BMD 密切相關(guān)（髖部：r=-0.257，P=0.004；股骨頸：r=-0.239，P=0.007）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)女性2 型糖尿病患者的周?chē)窠?jīng)病病變與低骨量相關(guān)，尤其是髖骨及股骨頸部位，骨代謝指標(biāo)亦證實(shí)此部分人群存在低骨代謝水平。既往有研究觀察到2 型糖尿病患者骨質(zhì)疏松性風(fēng)險(xiǎn)增加及需要經(jīng)歷較長(zhǎng)的愈合過(guò)程［6］，并且發(fā)現(xiàn)下肢骨骨量的降低與周?chē)窠?jīng)損傷相關(guān)［7］。

長(zhǎng)期慢性的高糖狀態(tài)會(huì)影響全身多器官系統(tǒng)，包括骨骼。血糖控制不佳、漫長(zhǎng)病程的患者典型的骨骼并發(fā)癥包括糖尿病足及夏科氏神經(jīng)關(guān)節(jié)病變，會(huì)增加患者的醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響日常生活質(zhì)量。夏科氏關(guān)節(jié)病是一類(lèi)因深、淺感覺(jué)障礙等神經(jīng)病變相關(guān)導(dǎo)致的骨質(zhì)破壞及關(guān)節(jié)畸形，可以作為糖尿病神經(jīng)病變與骨質(zhì)破壞的研究模型，BARBARO 等［8］研究發(fā)現(xiàn)合并有神經(jīng)性潰瘍一側(cè)下肢BMD 較對(duì)側(cè)下肢、無(wú)神經(jīng)病變的糖尿病患者或健康人群下肢BMD 明顯降低，也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病和周?chē)窠?jīng)病變的GK 大鼠呈現(xiàn)出局部區(qū)域性骨病變［9］。RANKL 作為T(mén)NF 超家族的一種細(xì)胞因子，通過(guò)與配體RANK 結(jié)合促進(jìn)下游NF-kβ 信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞生成、成熟和分化，OPG 作為一種誘餌受體，能夠阻止RANKL 與RANK 之間的相互作用，從而充當(dāng)RANKL 的拮抗劑［10］。有學(xué)者認(rèn)為RANKL/OPG 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及炎癥介質(zhì)在夏科氏骨關(guān)節(jié)病變的發(fā)生發(fā)展中具有重要地位［11］。

然而這種局部的骨骼改變難以完全通過(guò)PTH、降鈣素、維生素D 等調(diào)節(jié)全身鈣磷代謝激素的變化闡明。神經(jīng)纖維廣泛分布于骨膜、骨皮質(zhì)及骨小梁，甚至骨髓組織中，因此骨重塑過(guò)程或許有來(lái)自周?chē)窠?jīng)的參與。有研究通過(guò)體外共同培養(yǎng)小鼠成骨細(xì)胞及頸上神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)突細(xì)胞發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞及成骨細(xì)胞之間的相互作用，證實(shí)周?chē)窠?jīng)對(duì)局部骨代謝的調(diào)控［12］。許多學(xué)者也曾研究探討神經(jīng)遞質(zhì)及其受體在成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的分布及其在骨吸收形成平衡中的作用及機(jī)制［13］。神經(jīng)肽Y 及CGRP 對(duì)骨骼具有促進(jìn)合成作用，AHMAD等［14］通過(guò)放免法對(duì)局部神經(jīng)肽進(jìn)行定量測(cè)量后發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)鼠的脊髓和背根神經(jīng)節(jié)處的CGRP，骨關(guān)節(jié)尤其是骨皮質(zhì)及骨髓處的NPY 明顯低于對(duì)照鼠組，并且認(rèn)為NPY 能夠通過(guò)中樞、外周機(jī)制影響骨轉(zhuǎn)化。另外也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期慢性高血糖狀態(tài)誘導(dǎo)了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞源性胰島素分泌樣細(xì)胞（PI-BMDCs）的形成，并進(jìn)一步與背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙及促使過(guò)早凋亡，致使糖尿病性神經(jīng)病變事件的發(fā)生，并且推論血糖之于骨組織無(wú)異于甜蜜的負(fù)擔(dān)［15］。

本研究同樣具有局限性。其一，作為橫斷面研究，雖然結(jié)果提示合并有DPN 絕經(jīng)后女性存在明顯的低骨量，但神經(jīng)病變與BMD 之間的因果關(guān)系及潛在機(jī)制仍有待闡明。其二，單一的肌電圖結(jié)果用于全面系統(tǒng)的評(píng)估神經(jīng)病變?nèi)杂写倘?，在之后的研究中期待更加直接的評(píng)估方法。

總之，研究結(jié)果表明絕經(jīng)后2 型糖尿病女性的BMD 與神經(jīng)病變之間呈負(fù)相關(guān)，但仍需更多的前瞻性研究來(lái)證實(shí)。