清熱利濕退黃方聯合ERCP治療梗阻性黃疸的臨床研究＊

張思容 陸永釗 許英銘 麥橋勛 岑鳳蘭 鐘華文

黃疸是肝膽外科常見疾病之一，多見于急性病毒性肝炎，甲、乙型肝炎病毒均可導致肝臟病變，多表現為上腹疼痛、惡心、食欲不振、乏力等，部分患者可轉為慢性，甚至病情進展為肝硬化或肝癌[1]。梗阻性黃疸是一組由膽管系統管腔內、外或管壁本身的良惡性病變引起的膽管機械性阻塞，臨床表現為鞏膜及全身皮膚黃染，皮膚瘙癢，尿色如濃茶，陶土樣便等，常導致膽管擴張、膽汁淤積，常伴有膽道感染，給患者日常工作生活造成極大影響[2]。當前解除梗阻性黃疸的主要治療方法為手術治療，由于術前膽道梗阻對肝功能造成一定損傷，加之手術、麻醉、術后抗生素應用等都會影響患者身體功能，患者術后并發癥較多，肝功能、腎功能不同程度受損，發生凝血機制障礙，對患者預后造成極大影響[3]。中醫學將“梗阻性黃疸”歸屬于中醫“腹痛”“脅痛”“黃疸”“蛔厥”等范疇，認為其病理因素不外濕邪、熱邪、寒邪、疫毒、氣滯、瘀血[4-5]。黃疸形成的關鍵是濕邪為患，有濕熱內蘊、氣陰虛損、瘀血阻絡等，治療應以清熱利濕、利膽退黃、涼血止血、通腑排石為主。本次研究采用清熱利濕退黃方聯合經內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangic pancreatography，ERCP）治療梗阻性黃疸，取得如下研究結果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇陽江市中醫院消化科住院部2019年2月-2020年5月的梗阻性黃疸患者90例。根據梗阻的部位又可分為：肝內膽管梗阻性黃疸和肝外膽管等。納入標準：（1）符合文獻[6]《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》有關肝膽濕熱證黃疸的中醫診斷標準：目黃、身黃、小便黃，其中以目睛黃染為主，常伴食欲減退，口苦泛惡，脅痛腹脹，大便不調，小便短赤等癥狀，舌苔黃膩或黃燥或有紫斑，脈象弦數或弦滑或澀；符合文獻[7]《診斷基礎學》中梗阻性黃疸的西醫診斷標準：由于直接或間接膽管梗阻所引起的以高膽紅素血癥、組織和體液黃染、膽管擴張為主要臨床表現的一類疾病。（2）年齡≥18周歲，男女不限。（3）經ERCP確診為梗阻性黃疸并取石，且放置鼻膽引流管。（4）取石過程順利，無膽漏、大出血、穿孔、重癥胰腺炎、嚴重感染等并發癥。（5）凝血酶原時間比正常值延長≤3 s，或國際標準化比率（INR）≤1.5；（6）血清白蛋白≥28 g/L；（7）血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）。排除標準：（1）合并膽囊結石或肝內膽管結石；（2）合并嚴重心、肺、腦、腎疾病、糖尿病和腫瘤或不能耐受介入治療；（3）有絕對緊急外科手術指征如彌漫性腹膜炎、膽道穿孔及大出血等；（4）有嚴重凝血機制障礙或對造影劑（碘）過敏；（5）某些特征人群（如孕婦、精神病患者等）。應用SAS軟件由計算機產生隨機排列表的方法進行隨機化分為對照組與治療組，各45例。對照組男25例，女20例；年齡18～65歲，平均（48.22±6.34）歲；黃疸來源：膽總管結石16例，膽道括約肌狹窄12例，膽囊結石7例，急性胰腺炎5例，十二指腸腫瘤3例，其他2例。治療組男23例，女22例；年齡20～68歲，平均（49.10±6.82）歲；黃疸來源：膽總管結石15例，膽道括約肌狹窄14例，膽囊結石6例，急性胰腺炎6例，十二指腸腫瘤2例，其他2例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。患者已簽署知情同意書，本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組均行ERCP+網籃取石術+鼻膽管引流術（endoscopic nasal biliary drainage，ENBD）治療：十二指腸鏡進至十二指腸降段乳頭處，插管成功后置入導絲，行乳頭預切開或球囊擴張乳頭，行膽總管造影顯示結石情況，予取石網籃或取石球囊必要時可應急碎石器取石，取石完畢后沿導絲置入鼻膽管至膽總管，術后予預防/抗感染、PPI抑酸護胃、奧曲肽抑制胰液分泌減少術后胰腺炎發生等對癥支持治療。

治療組在此基礎上于術后第1～4天口服中藥制劑清熱利濕退黃方，方組：茵陳蒿30 g，金錢草30 g，大黃10 g，麩炒枳殼 15 g，白及 10 g，白術 15 g，茯苓 15 g，丹參 30 g，郁金 15 g，延胡索 20 g，海螵蛸 20 g，生姜 10 g，法夏 10 g，枸杞子10 g。由本院中藥房統一制成顆粒劑，1包/d（相當于上方1劑的藥量），400 ml溫開水沖服，分2次早晚溫服。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組疼痛、中醫癥狀、血流動力學、凝血功能、肝功能及結石殘留率。（1）疼痛情況，采用視覺模擬評分法（visual analog scale，VAS）對兩組患者術前 1 d、術后 5 d進行評估，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛[8]。（2）中醫癥狀療效，參考文獻[6]《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》中相關標準進行判定，分為治愈、顯效、有效、無效。治愈：患者癥狀基本消失，癥狀積分下降90% ～100% ；顯效：患者癥狀明顯改善，癥狀積分下降70% ～89% ；有效：患者癥狀有所改善，癥狀積分下降30% ～69% ；無效：患者癥狀無改善，癥狀積分下降＜30% 。總有效率=（治愈+顯效+有效）/總例數×100% 。（3）血流動力學，采用LBY-N6A型檢測儀測定兩組術前 1 d、術后 5 d 血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血細胞比容（hematocrit，HCT）、全血黏度、血漿黏度。（4）凝血功能，采用DestingMax 400全自動凝血分析儀檢測兩組術前1 d、術后5 d血漿凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原含量（fibrinogen，FIB）、血漿D-二聚體（D-Dimer，D-D）。（5）肝功能，采用全自動生化分析儀測定總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）、谷草轉氨酶（aspartate transaminase，AST）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）。（6）結石殘留率：術后第5天行腹部CT檢查，計算殘留結石直徑≥4 mm病例占全部觀察病例的百分比。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 23.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（% ）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組手術前后VAS評分比較

兩組術前 1 d VAS 評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；術后5 d，治療組VAS評分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組手術前后VAS評分比較 [分，（±s）]

表1 兩組手術前后VAS評分比較 [分，（±s）]

組別 術前1 d 術后5 d對照組（n=45） 6.45±1.26 3.74±0.51治療組（n=45） 6.80±1.51 0.82±0.19 t值 1.194 35.991 P值 0.236 0.000

2.2 兩組中醫癥狀療效比較

治療組總有效率97.78% ，明顯高于對照組的86.67% ，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組中醫癥狀療效比較 例（% ）

2.3 兩組手術前后血流動力學情況比較

術前1 d，兩組ESR、HCT、全血黏度、血漿黏度比較差異無統計學意義（P＞0.05）；術后5 d，治療組ESR、HCT、全血黏度、血漿黏度水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組手術前后血流動力學情況比較 （±s）

表3 兩組手術前后血流動力學情況比較 （±s）

組別 時間 ESR（mm/h） HCT（% ） 全血黏度（mPa·s） 血漿黏度（mPa·s）對照組（n=45） 術前 1 d 31.77±7.64 50.47±6.84 6.33±1.72 1.90±0.37術后 5 d 25.25±8.40 48.76±5.24 5.17±0.94 1.44±0.31治療組（n=45） 術前 1 d 30.54±7.80 52.05±8.07 6.59±1.75 1.95±0.33術后 5 d 17.21±3.31 44.17±4.20 4.33±0.42 1.20±0.18兩組術前1 d比較t值 0.756 1.002 0.711 0.677兩組術前1 d比較P值 0.452 0.319 0.479 0.501兩組術后5 d比較t值 5.974 4.585 5.473 4.491兩組術后5 d比較P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組手術前后凝血功能情況比較

術前1 d，兩組PT、APTT、FIB、D-D水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；術后5 d，治療組PT、APTT、D-D水平高于對照組，FIB水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組手術前后凝血功能情況比較 （±s）

表4 兩組手術前后凝血功能情況比較 （±s）

組別 時間 PT（s） APTT（s） FIB（g/L） D-D（mg/L）對照組（n=45） 術前 1 d 10.84±1.33 28.64±6.54 5.82±1.31 2.50±0.76術后 5 d 11.47±1.80 31.72±7.70 4.94±1.07 2.47±0.69治療組（n=45） 術前 1 d 10.59±1.26 29.17±7.01 6.17±1.45 2.61±0.71術后 5 d 13.49±1.30 37.41±6.88 3.03±0.82 3.45±0.65兩組術前1 d比較t值 0.915 0.371 1.202 0.710兩組術前1 d比較P值 0.363 0.712 0.233 0.480兩組術后5 d比較t值 6.103 3.697 9.504 6.935兩組術后5 d比較P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.5 兩組手術前后肝功能情況比較

術前1 d，兩組TBIL、DBIL、AST、ALT比較，差異無統計學意義（P＞0.05），術后5 d，治療組TBIL、DBIL水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組AST、ALT水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組手術前后肝功能情況比較 （±s）

表5 兩組手術前后肝功能情況比較 （±s）

組別 時間 TBIL（μmol/L） DBIL（μmol/L） AST（U/L） ALT（U/L）對照組（n=45） 術前1 d 84.72±10.56 46.77±8.64 231.42±45.43 157.94±30.35術后 5 d 41.04±10.34 30.31±6.74 68.43±13.25 25.31±5.27治療組（n=45） 術前1 d 86.15±11.43 45.27±8.80 238.41±51.40 160.17±35.43術后 5 d 22.43±5.37 13.73±4.21 70.17±14.33 23.92±5.10兩組術前1 d比較t值 0.616 0.816 0.684 0.321兩組術前1 d比較P值 0.539 0.417 0.496 0.749兩組術后5 d比較t值 10.715 13.996 0.598 1.271兩組術后5 d比較P值 0.000 0.000 0.551 0.207

2.6 兩組術后結石殘留率情況

治療組術后結石殘留率4.44% （2/45），對照組為11.11% （5/45），治療組結石殘留率低于對照組，差異無統計學意義（ χ2=1.394，P＞0.05）。

3 討論

梗阻性黃疸當前臨床治療主要方式為外科手術治療，包括ERCP與經皮肝穿刺膽道引流（PTCD）兩種，與外科手術相比其具有創傷小、安全可靠、操作相對簡單等優點。而ERCP較之于PTCD，能取出結石，解除患者梗阻狀態，從根本上解除梗阻，徹底改善患者的生活質量，為患者的生命健康提供強有力的保障[9]。目前被公認為是一種安全有效的梗阻性黃疸治療方法[10]。然而ERCP仍存在諸多并發癥及后續問題，且上述問題是在西藥治療基礎上發生的，如果不采取有效措施加以控制，就會影響ERCP的臨床療效，延長住院時間，增加醫療費用，甚至導致病情惡化[11]。故使得尋找安全、高效、價格適中，能降低臨床梗阻性黃疸患者病死率，改善患者ERCP術后并發癥的治療性藥物成為亟待解決的關鍵性問題。結合祖國傳統醫學優勢，中醫藥源遠流長，具有療效快、療程短，無明顯不良反應，及藥源廣，價格低廉，簡單易行等優點，采用中西醫聯合治療梗阻性黃疸將對提高全球范圍內健康水平具有重大而深遠的臨床意義。

本次研究結果發現，術后5 d治療組VAS評分明顯低于對照組，總有效率高于對照組，PT、APTT、D-D水平高于對照組，ESR、HCT、全血黏度、血漿黏度、FIB、TBIL、DBIL水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示清熱利濕退黃方聯合ERCP治療梗阻性黃疸療效肯定，可減輕患者臨床癥狀，促進黃疸消退與肝功能恢復，改善血流動力學與凝血功能，從而提升療效。中醫學將“梗阻性黃疸”歸屬于中醫“腹痛”“脅痛”“黃疸”“蛔厥”等范疇，認為其病理因素較多，包括濕邪、熱邪、寒邪、疫毒、氣滯、瘀血六種，但其中以濕邪為主。黃疸形成的關鍵為濕邪基礎，有濕熱內蘊、氣陰虛損、瘀血阻絡等證型[12-13]。梗阻性黃疸常發生急性膽管炎，主要屬中醫的“急黃”范疇。中醫認為“急黃”者病因多為濕邪疫毒或濕熱蘊蒸，久郁化熱，久郁化毒，熱毒之邪內陷，侵入營血，損血耗氣，以致氣血敗亂，陰陽失和，重者可致陰陽離決，而引起“亡陰”“亡陽”等危證。因此，本次研究認為梗阻性黃疸治療應以“疏”“清”“通”“消”為主要治法，主要針對濕邪進行治療，兼顧所夾之熱證、瘀證共奏清熱利濕、利膽退黃、涼血止血、通腑排石的功效。本次研究中采用清熱利濕退黃方治療，方解：方中茵陳蒿、金錢草俱為君藥，具有清熱利濕退黃、利膽排石，針對梗阻性黃疸患者，能驅邪外出，有促進膽汁分泌，清除膽管瘀積，減少膽源性內毒素吸收，通暢膽管，避免膽管梗阻，保護肝臟功能，使膽汁回歸常道，減少ERCP術后胰腺炎；大黃、枳殼、白及俱為臣藥，大黃、枳殼具有通腑行氣泄熱，蕩滌胃腸道積滯，防止腸麻痹和細菌移位，減少腸源性內毒素吸收，保護腸道黏膜屏障；大黃、白及清熱涼血、護膜止血，防治胃腸道和膽道岀血；法夏、生姜、丹參、郁金為佐藥，法夏、生姜燥濕降逆止嘔，以免刺激胃黏膜；白術、茯苓、延胡索、海螵蛸健脾寧心、和胃制酸止痛；丹參、郁金祛瘀止痛、除煩安神行氣解郁；枸杞子為使藥，引諸藥入肝血。諸藥合用共奏清熱利濕退黃、利膽排石、通腑泄熱、涼血止血、降逆止嘔、健脾和胃之功效。

本次研究未對兩組患者出院后生活質量及日常生活能力進行隨訪比較，探究清熱利濕退黃方聯合ERCP治療梗阻性黃疸對生活質量及日常生活能力的影響，后期可針對此方面進行補充性研究，豐富本次研究成果。

綜上所述，清熱利濕退黃方聯合ERCP治療梗阻性黃疸療效肯定，可減輕患者臨床癥狀，促進黃疸消退與肝功能恢復，改善血流動力學與凝血功能，從而提升療效。