GnRH-a聯合反向添加法治療子宮內膜異位癥的效果及對性激素影響研究

郭美萍 胡職青 王金永

子宮內膜異位癥（EMT）是臨床婦科常見病癥，是一種激素依賴性疾病，以育齡女性為主要發病群，臨床表現為月經失調、下腹痛和痛經、性交痛等。當前，臨床以手術為主要方法，尤其是腹腔鏡手術是常用術式[1]。從臨床看，絕大部分患者非絕經者，應行保守術式，即最大限度切除EMT病灶，保留生育功能或卵巢功能，但術后復發的風險大。當前，常在術后添加促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a），可減少復發風險[2]。GnRH-a是一種天然促性腺激素釋放激素同工異質體，能雙向調節垂體功能而產生藥物性卵巢切除作用，促使異位的子宮內膜萎縮。但用藥期間易出現低雌激素癥狀、卵巢功能減弱等反應，有報道稱用藥期間加用少量雌激素行反向添加治療，有助于減輕不良反應，提升療效[3]。基于此，本文旨在對筆者所在醫院婦科2017年1月-2019年12月接治的106例EMT患者臨床治療進行研究，剖析GnRH-a與反向添加法聯合的臨床實踐效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫院婦科2017年1月-2019年12月接治的106例EMT患者作為研究對象，均經癥狀、腹腔鏡及組織病理檢查等檢查確診，符合《婦產科學》有關診斷標準[4]。納入標準：（1）經病理學檢查確診；（2）EMT分期為Ⅲ～Ⅳ期；（3）年齡23～40歲；（4）近6個月內未用過雌激素類藥物。排除標準：（1）合并心、腎、肝等功能障礙；（2）合并內分泌、免疫系疾?。唬?）合并其他婦科疾病；（4）妊娠及哺乳期。采用亂數表法分成兩組，每組53例。其中，聯合組年齡25～36歲，平均（34.2±5.1）歲；分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期23例；病灶直徑1.5～6.5 cm，平均（3.65±±0.83）cm。對照組年齡24～37歲，平均（34.1±5.0）歲；分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期18例；病灶直徑2.0～6.5 cm，平均（3.78±0.67）cm。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究內容符合醫學倫理要求，并得到醫院倫理委員會審核批準。患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法

對照組采用GnRH-a常規治療，在腹腔鏡術后月經來潮第2天開始用藥，GnRH-a（注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球，上海麗珠制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20093809，每瓶含醋酸亮丙瑞林3.75 mg，溶媒2 ml/支）皮下注射，3.75 mg/次，28 d 注射 1 次，共 3 次。

聯合組在上述治療基礎上聯合反向添加法治療，指導患者按照1 mg/d與5 mg/d量分別口服戊酸雌二醇片（Jenapham GmbH & Co.KG 拜耳，國藥準字 J20171038，規格：1 mg/片）和 地 屈 孕 酮 片（Abbott Healthcare Products B.V.， 注 冊 證 號H20170221，規格：5 mg/片），均持續用藥8周。

1.3 觀察指標

在治療前后抽取患者晨起空腹外周靜脈血5 ml，以3 500 r/min離心5 min，取上層清液送檢。通過電化學發光法測定血清孕酮（P）、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）及卵泡刺激素（FSH），應用羅氏Cobas 601型電化學發光免疫分析儀和試劑盒，嚴格按照試劑盒說明操作。另外觀察用藥期間不良反應發生情況。

1.4 療效評價標準

根據EMT臨床診療效果標準及復查情況判定療效：治愈，盆腔觸痛結節基本消失，且未出現明顯不良反應；好轉，盆腔觸痛結節體積逐步減小，且不良反應少；無效，治療前后臨床癥狀體征無明顯改善，且易出現不良反應[5]。總有效率=（治愈+好轉）/總例數×100% 。

1.5 統計學處理

通過SPSS 20.0軟件包進行統計學分析，呈正態分布計量資料以（±s）表示，組間用t檢驗；計數資料以率（% ）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清性激素水平對比

治療前兩組P、E2、LH及FSH比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后聯合組各指標水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后血清性激素水平對比 （±s）

表1 兩組治療前后血清性激素水平對比 （±s）

*與同組治療前比較，P＜0.05。

治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯合組（n=53） 1.85±1.31 1.22±0.24* 222.28±157.37 42.83±28.50* 3.24±0.72 0.41±0.04* 8.72±1.33 1.28±0.31*對照組（n=53） 1.92±1.23 1.68±0.58* 224.06±161.25 73.32±30.11* 3.16±0.65 0.83±0.07* 8.40±1.26 3.15±0.55*t值 0.284 5.335 0.058 5.354 0.600 37.930 1.272 21.560 P 值 0.777 ＜0.001 0.954 ＜0.001 0.550 ＜0.001 0.206 ＜0.001組別 P（nmol/L）E2（pmol/L）LH（mU/ml）FSH（mU/ml）

2.2 兩組臨床總有效率對比

聯合組治療總有效率為92.45% ，對照組為90.25% ，差異無統計學意義（χ2=0.121，P=0.727），見表2。

表2 兩組臨床總有效率比較 例（% ）

2.3 兩組不良反應發生情況對比

在用藥期間，聯合組出現失眠1例，性欲減退1例，不良反應發生率為3.77% ，對照組出現4例失眠，2例性欲減退，2例情緒波動，不良反應率發生為15.09% 。聯合組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（χ2=3.975，P=0.046）。

3 討論

EMT是臨床育齡女性常見病癥，對患者的生殖健康和日常生活造成很大不利影響。雖腹腔鏡手術有著創傷性小、出血量少、可保留生育功能等。但因大多數患者接受相應術式治療時絕大多數是要求能最大化保留生育功能的手術為主，因而復發率較高[6-7]。如果切除不徹底，殘存異位內膜細胞可經激素繼續存活，增加病情復發概率[8]。所以為全面清除病灶，減少復發，在術后輔以藥物治療進行鞏固很必要。

GnRH-a是一種最新的人工合成的十肽類化合物，通過對垂體GnRH受體消耗實現調節垂體作用，也就是在減少垂體分泌促性腺激素同時確保雌激素保持低水平，以改善患者臨床癥狀，并盡量避免病灶發展或惡化。其雖有較高GnRH受體親和力和水解酶抵抗力，能暫時抑制內膜細胞生長并逐步凋亡，較大程度減少病情復發，但長時間用藥易出現情緒波動、失眠等不良反應[9-10]。近年來，國內反向添加療法在EMT治療中逐步應用開來，多以戊酸雌二醇和地屈孕酮等藥物常見。戊酸雌二醇是一種雌激素藥物，在萎縮性陰道、骨質疏松癥等雌激素匱乏引起的疾病中有確切療效[11]。地屈孕酮則在EMT、先兆流產等婦科疾病中有廣泛應用，不但療效確切且不良反應少。同時，有研究顯示，GnRH-a治療同時聯合反向添加療法，戊酸雌二醇和地屈孕酮，可與GnRH-a共同作用，有效血清激素釋放，不斷調節患者血清性激素水平，還可減輕GnRH-a不良反應影響。楊德紅等[12]研究報道，術后3個月GnRH-a組患者E2、FSH和LH水平分別為（45.78±8.80）pmol/L、（1.41±0.39）U/L、（0.62±0.12）U/L， 分 別 低 于 口 服避 孕 藥 組 的（80.08±9.04）pmol/L、（2.92±0.59）U/L、（2.03±0.58）U/L， 差 異 均 有 統 計 學 意 義（P＜0.05）。GnRH-a組總不良反應發生率為6.9% ，與口服避孕藥組的5.2% 比較差異無統計學意義（P＞0.05）。隨訪15個月，GnRH-a組妊娠有效率為47.4% ，與口服避孕藥組的42.1% 比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究中，治療后聯合組患者血清P、E2、LH及FSH均低于對照組，兩組治療總有效率無明顯差異。與相關研究結論基本吻合，但楊德紅等[12]研究數據相對較高，可能與選取病例數有關，同時其采用1年隨訪成功妊娠作為有效評估指標，與本研究在數據上有一定不同。但本研究聯合組不良反應發生率低于對照組，與前人研究報道中GnRH-a聯合反向添加法治療子宮內膜異位癥時不良反應發生率為5.36% ，明顯低于對照組的18.69% 相符[13]。

綜上而言，GnRH-a聯合反向添加法治療EMT有著確切效果，可改善患者的性激素水平，且用藥不良反應少，整體優于常規用藥，值得臨床推薦。