15例中毒性表皮壞死松解癥回顧性分析1

祝可元，蔣法興，常瑞雪，張思平

（中國科學技術大學附屬第一醫院，安徽 合肥 230000）

中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis, TEN）是一種主要由藥物過敏所致的嚴重的皮膚黏膜急性疾病。1956年，Alan Lyell[1]發現了4例發疹性病例，均以“主觀癥狀和客觀表現上類似皮膚燙傷”為特點，他稱之為“中毒性表皮壞死松解”。TEN的發病率低，但死亡率可高達25%～35%[2]，常見于女性及伴有較多基礎疾病的中老年人群。90%～95%以上的患者系藥物引起，常見的致敏藥物包括磺胺類、非甾體抗炎藥、抗生素類、抗癲癇藥等。其臨床特征性表現為發熱、皮膚及黏膜的疼痛、紅斑基礎上的大皰、廣泛的表皮剝脫及肝腎功能異常等系統損害。現對本院2016年1月至2020年2月收治的15例中毒性表皮壞死松解癥患者的臨床資料進行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2016年1月至2020年2月確診的15例中毒性表皮壞死松解癥患者的臨床資料，其中男性5例（33.3%），女性10例（66.7%），平均年齡為53歲。除1例自動出院外，其余均治愈出院，平均住院日為18d。本次研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》[3]相關原則，均征得患者或其親屬同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 TEN的診斷標準：① 發疹前有明確的用藥史；② 大皰及皮膚松解面積/總體表面積的比值＞30%，或累計3個不同的解剖部位；③ 非靶形紅斑基礎上出現水皰或大皰；④ 皮損主要出現在軀干、會陰部等非曝光部位；⑤ 松解的表皮面積＞300mm2。⑥ 較多的累及黏膜。⑦ 尼氏征陽性。⑧ 發熱。⑨ 皮膚觸痛及紅斑可在48h內迅速出現[4、5]。

1.3 方法 對15例TEN患者的發病誘因、臨床特征、實驗室檢查指標及診療方法進行系統分析、歸納總結。

2 結果

2.1 發病誘因 TEN的發病90%～95%系由藥物致敏。15例患者中，能明確致敏藥物的有14例。致敏藥物中以抗癲癇藥最為多見，為6例（40%），主要為拉莫三嗪和苯妥英鈉；其次為抗生素2例（13.3%）、化療藥物2例（13.3%）、別嘌醇2例（13.3%）；最后為磺胺類、解熱鎮痛類、中藥各1例（6.7%）。具體分類詳見表1。

表1 15例TEN患者可疑致敏藥物分類（n=15）

2.2 臨床主要特征及實驗室檢查 15例TEN患者的前驅癥狀均表現為發熱、黏膜糜爛、皮膚觸痛、紅斑等。在病程中出現肝功能異常9例（60%），表現為肝酶及膽紅素升高；腎功能損害5例（33.3%），表現為尿蛋白陽性，尿素氮、肌酐升高；肺部感染10例（66.7%），表現為咳嗽、咳痰、肺部CT示炎癥、痰培養異常等；口腔真菌感染4例（26.7%），表現為口腔黏膜白斑、口腔分泌物真菌培養陽性；皮膚感染8例（53.3%），最常見的病原菌為金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、銅綠假單胞菌等；電解質紊亂10例（66.7%），表現為低鈉低氯血癥、低鉀血癥等；其他包括血液系統異常、心功能異常、病毒感染等。但是低蛋白血癥幾乎見于所有患者。

2.3 SCORTEN評分 采用SCORTEN（severity-of- illness score for toxic epidermal necrolysis）評分系統對15例TEN患者的嚴重程度及預后進行評估。其中大于或等于3分的為9例（60%），詳見表2。

表2 15例TEN患者的SCORTEN評分

2.4 診療方法及預后 15例TEN患者入院后，均予以單間隔離，暴露療法，病房內紫外線定期殺菌，烤燈照射，口、眼、生殖器黏膜護理，破潰糜爛面予以燙傷紗布（本院中藥房自制）外敷，保肝，抑酸，補充電解質、白蛋白，以及營養支持治療，其中有6例（40%）輸注血漿。這些患者入院后均系統使用糖皮質激素（以甲潑尼龍計算）（1～1.5）mg/（kg·d），4例（26.7%）重癥患者使用糖皮質激素改良沖擊療法治療，即甲潑尼龍第一天300mg、第二天200mg、第三天100mg，第四天恢復為常規劑量；同時聯合靜脈使用丙種球蛋白（IVIG）0.4g/kg，連續使用（5～7）d。

15例患者在病程中均出現了繼發性感染，如肺部感染、皮膚感染、口腔黏膜感染等。根據既往臨床經驗及藥敏結果，選擇敏感的抗生素及抗病毒藥物。15例患者中14例治愈好轉出院，其中1例患者出現昏迷后自動出院。

3 討論

TEN是一種嚴重的皮膚黏膜急性疾病，常常合并多系統的損害，由于表皮大面積的剝脫，常伴有嚴重的并發癥。TEN的發病機制仍未完全明確，有證據顯示TEN與機體對致敏藥物代謝的中間產物的解毒能力受損有關，中間產物與機體組織形成抗原復合物，而后引起免疫反應[6]。尚未完全確認的某些細胞和細胞因子之間發生相互作用，使單核細胞分泌的膜聯蛋白A1和角質形成細胞上的FasL、CTL細胞、NK細胞、NKT細胞分泌的顆粒溶酶高表達，引起角質形成細胞大面積壞死凋亡[7]。

藥物是導致TEN發病的主要原因，并且常有潛伏期。目前最常見的可疑致敏藥物主要是磺胺類、抗生素類、非甾體類抗炎藥、抗癲癇藥、別嘌醇類等。本組患者中的致敏藥物主要為抗癲癇藥，以拉莫三嗪和苯妥英鈉為主，其次是抗生素、化療藥及別嘌醇類。研究表明藥物過敏反應與個體的遺傳因子有一定的關系，隨著基因檢測的發展，使用藥物前檢測相應的等位基因能夠有效減低藥物誘導TEN的風險。例如HLA-B*57:01等位基因與阿巴卡韋引起的TEN有關等[8]。

TEN的初始癥狀表現為發熱、眼部不適感、吞咽疼痛，上述癥狀可出現在發疹前（1～3）d。皮疹多首發于軀干部，而后蔓延至面頸部及四肢。90%以上的患者出現口腔、眼、外生殖器黏膜的破潰糜爛，更有25%的患者呼吸道黏膜上皮受累。皮損由早期的紅斑、斑疹迅速進展為暗灰色斑疹、水皰或大面積表皮剝脫、尼氏征陽性。該病不僅累及皮膚、黏膜，同時也會引起多臟器及多系統的損害。如累及肝臟時會引起肝酶及膽紅素升高；累及腎臟時會引起尿素氮、肌酐升高等。本次研究中，可見繼發性感染及電解質紊亂是TEN的常見并發癥，繼發性感染以肺部感染及皮膚感染多見，這可能與患者大面積表皮剝脫、長期臥床、廣譜抗生素的使用、激素及免疫抑制劑使用相關。

SCORTEN評分是對TEN患者的嚴重程度及預后進行評估，評分越高，死亡率越高。本次研究中，其中大于或等于3分的為9例（60%），其中1例經過轉入ICU搶救后治愈，還有1例出現昏迷、意識障礙后自動出院。

目前對于TEN仍無標準化的治療方案，系統應用糖皮質激素為主要的治療方法，但仍存在爭議，主要由于糖皮質激素會增加繼發性感染的風險，并且可減緩表皮的生長速度。本次研究中，15例患者均系統使用了糖皮質激素，其中4例患者早期使用了糖皮質激素改良沖擊療法有效地抑制了病情的快速發展。IVIG可抑制表皮細胞的凋亡，降低Fas/FasL的表達，導致抑制T細胞增多，輔助T細胞減少，從而抑制疾病的發展[9]，另外，IVIG還起到預防感染的作用。因此在治療TEN中，IVIG可作為治療的一線用藥。本組15例患者入院后均靜脈應用了IVIG（0.4g/kg），連續使用（5～7）d，在促進表皮恢復、降低繼發感染方面均取得了滿意的效果。

另外，支持治療也是TEN治療的關鍵環節，包括血容量不足、電解質紊亂、繼發性感染等。首先需要單間隔離，暴露療法，病房內紫外線定期殺菌，盡量保持周圍環境無菌；其次由于TEN患者大面積的表皮剝脫及口腔黏膜受累，從而導致體液丟失嚴重，電解質紊亂，低蛋白血癥等，需要合理補充水、電解質、白蛋白等；再次是皮膚破潰面的護理，保持破潰面的清潔，加強糜爛面的換藥；最后是預防并治療繼發性感染，根據臨床經驗及藥敏結果，選擇敏感的藥物。

綜上所述，對于確診的TEN患者，盡早系統地使用糖皮質激素聯合靜脈應用IVIG可極大降低死亡率，積極支持治療，預防及治療并發癥，可獲得臨床滿意療效。