IL-37在類風濕關節炎中的作用研究進展

顏秋嬋 竇玉龍 勞仁浦 朱賢 鄧龍成 官杰

【摘要】 類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性、對稱性多關節炎為主要臨床表現的慢性、全身性自身免疫性疾病。確切發病機制不明，基本病理改變為關節滑膜的慢性炎癥、血管翳形成，并逐漸出現關節軟骨和骨破壞，最終導致關節畸形和功能喪失。在RA發生發展過程中，細胞因子起到了重要作用。近年來針對細胞因子參與自身免疫病的研究發現，作為白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）家族的新成員，IL-37可通過胞內和胞外兩種途徑發揮免疫抑制效應從而發揮其抗炎作用。且研究表明，IL-37在健康人群體內的表達水平極低，在RA患者體內則過表達。本研究就IL-37的結構、功能、抗炎機制及其在RA中的作用機制進行綜述，為IL-37及RA的后續研究提供思路與參考。

【關鍵詞】 白細胞介素-37 類風濕關節炎 白細胞介素

Advances in the Role of IL-37 in Rheumatoid Arthritis/YAN Qiuchan， DOU Yulong， LAO Renpu， ZHU Xian， DENG Longcheng， GUAN Jie. //Medical Innovation of China， 2021， 18（31）： -184

[Abstract] Rheumatoid arthritis （RA） is a chronic， systemic autoimmune disease with erosive， symmetrical polyarthritis as the main clinical manifestation. The exact pathogenesis is unknown， the basic pathological changes are chronic inflammation of synovium and formation of pannus， and the articular cartilage and bone destruction， eventually leading to joint deformity and loss of function. During the course of RA， cytokines play an important role. Recent studies on cytokine involvement in autoimmune diseases have found that， as a new members of interleukin-1 （IL-1） family， IL-37 can exert its anti-inflammatory effect by both intracellular and extracellular pathways. And studies show， IL-37 expression levels in healthy people are extremely low， overexpression in RA patients. This study review the structure， function， anti-inflammatory mechanism and action mechanism of IL-37 in RA， so as to provide ideas and references for the follow-up research of IL-37 and RA.

[Key words] Interleukin-37 Rheumatoid arthritis Interleukin

First-author’s address： Qiqihar Medical University， Qiqihar 161006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.31.043

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是以多關節受累為主要表現的自身免疫性疾病。其主要病理特點是滑膜細胞增生，襯里層增厚，多種炎癥細胞浸潤，血管翳形成，以及軟骨和骨組織的破壞，最終導致關節畸形和功能喪失。而且，Aletaha等[1]研究發現全世界RA發病率約為每1 000名成人中5例患病，且該疾病對女性的影響為男性的2～3倍。近年來IL-37在RA中的致病機制日益受到人們的關注，基于此，本研究針對IL-37的結構、功能、抗炎機制以及與RA的關系進行綜述，以期為對RA的治療和IL-37研究提供思路。

1 IL-37的結構與功能

1.1 IL-37的結構 IL-37因具有β-三葉草結構，被歸為IL-1家族的成員[2]。Kumar等[3]于2000年利用計算機序列分析發現，2001年被證實為IL-1家族的第7個細胞因子，遂命名為IL-1F7，2010年被Nold等[2]又更名為白細胞介素-37（interleukin-37，IL-37）。位于人2號染色體長臂上的IL-1家族基因簇，長度為3.617 kb[4]。IL-37有IL-37a-IL-37e五個剪切異構體，目前研究最多的是IL-37b[5]。編碼IL-37的基因含有6段不同的外顯子，外顯子4～6共同編碼12條β-折疊結構的肽鏈，形成β-三葉草結構[6]。外顯子4編碼其中3條β-折疊鏈[7]，IL-37a、IL-37d與IL-37b相似，它們的編碼區都包含外顯子4，可以編碼β-三葉草結構，又因為此結構是IL-1家族細胞因子的特征性結構，所以推測IL-37a、IL-37d和IL-37b具有生物學功能。而IL-37c和IL-37e缺乏外顯子4，不能編碼β-三葉草結構，所以推測它們沒有生物學功能。

1.2 IL-37的分布 IL-37在正常組織中廣泛表達，其主要來源是上皮組織，如皮膚和消化道，免疫細胞如單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞等也能表達IL-37[8]。此外，還能夠在腫瘤組織中表達，如乳腺癌、肺癌、結腸癌等組織。IL-37a是大腦中唯一表達的亞型，IL-37b是腎臟中唯一存在的亞型，IL-37c是心臟特異性亞型，IL-37d和IL-37e僅在骨髓和睪丸中表達[9]。

1.3 IL-37的功能 IL-37作用廣泛，在多種疾病中發揮作用。MENG等[10]研究發現，慢性活動性乙型肝炎（chronic active hepatitis B，CAHB）患者血清IL-37水平顯著高于健康參與者。CAHB患者外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）中IL-37mRNA水平、IL-37蛋白水平也明升高，提示IL-37可能在CAHB的發病機制中起著重要作用。Abulkhir等[11]報道，IL-37在子宮頸癌、腎細胞癌中通過抑制促炎細胞因子即癌細胞中的生長因子產生而發揮抗癌作用。Conti等[12]發現，IL-37可能在腸炎發生發展過程發揮重要作用，通過抑制細胞因子、趨化因子介導的炎癥，而抑制炎癥反應。Lin等[13]研究發現嚴重血友病患者血漿IL-1b和IL-37水平明顯高于健康人，且發現由反復出血引起的嗜酸性關節病（haemophilic arthropathy，HA）中度至重度患者血漿IL-1b和IL-37水平明顯低于無或輕度HA患者，故可通過血漿IL-1b和IL-37水平跟蹤嚴重血友病患者（HA）的進展，為血友病的診斷與治療提供可能依據。

2 IL-37的抗炎機制

2.1 IL-37細胞內抗炎機制 Grimsby等[14]在一項蛋白組學研究中尋找能與SMAD家族成員3（mother against decapentaplegic homolog 3，Smad3）相互作用的蛋白質，發現IL-37b能夠與Smad3相互作用。Smad3為TGF-β受體下游的激酶，與TGF-β的免疫抑制和抗炎特性有關[15]。Nold等[2]用標簽蛋白FLAG標記IL-37b并轉染人A549細胞，通過免疫熒光觀察到IL-37b與磷酸化的Smad3共定位在核周和胞漿區。又通過抗FLAG免疫沉淀證實IL-37b與Smad3形成復合物。在轉染人IL-37b的小鼠巨噬細胞RAW系中，在使用特定的抑制劑SIS3阻斷Smad3后，用LPS刺激，發現其對IL-6和IL-1α的抑制效應被阻斷。此外，ZHAO等[16]研究發現，IL-37d可通過與Smad3相互作用抑制促炎細胞因子的產生，促進其核易位，參與基因表達的調控。綜上所述，IL-37可以進入細胞核與磷酸化的Smad3結合，而Smad3又可與TGF-β結合，遷移到細胞核內，影響基因轉錄，進而通過TGF-β來發揮疫抑制和抗炎作用。

2.2 IL-37細胞外抗炎機制 有研究表明，在細胞外IL-37可以與白細胞介素18-受體α鏈抗體（interleukin-18 receptor alpha，IL-18Rα）結合[17]。Li等[18]研究發現，用IL-37預處理野生型小鼠的骨髓來源樹突狀細胞（marrow-derived dendritic cells，BMDC）后，在LPS誘導下，其TNF-α、IL-6都不同程度地減少，而在白細胞介素-1受體8（interleukin-1 receptor 8，IL-1R8）缺乏的小鼠的BMDC中這些減少并沒有發生。說明IL-37的抗炎活性在體內依賴于IL-1R8。此外，Nold-Petry等[19]研究發現，IL-37通過與IL-1R8、IL-18Rα結合形成復合物發揮作用，當沉默IL-18Rα和IL-1R8時會損害IL-37的活性。綜上所述，IL-37在細胞外通過與IL-1R8和IL-18Rα形成聚合物發揮抗炎功能。

3 IL-37與RA

SONG等[20]研究發現，RA患者的血清IL-37、IL-6和TNF-α水平明顯高于健康對照組，且血清IL-6和IL-37水平與TNF-α呈正相關，但血清IL-6和IL-37水平之間沒有顯著的相關性。故這一結果表明，促炎細胞因子TNF-α和IL-6以及抗炎細胞因子IL-37參與了RA的發生。此外，ZHANG等[21]研究發現，RA患者IL-37水平與類風濕因子（rheumatiod factor， RF）和抗環瓜氨酸肽抗體（anti-CCP antibodies，抗CCP抗體）水平顯著相關，提示IL-37在RA的發病機制中起著重要作用，而且與RA中特定自身抗體等密切相關。YUAN等[22]研究發現，與健康對照組IL-37mRNA水平相比，RA患者mRNA水平明顯升高，且血漿IL-37水平與IL-37的mRNA水平、疾病活動分數28（28-joint disease activity score，DAS28）等顯著相關。

YE等[23]研究發現，IL-37可抑制RA患者人外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中促炎細胞因子的表達，而且在用重組人IL-37（rhIL-37）治療后發現RA患者人外周血單個核細胞中的促炎細胞因子IL-17，IL-1b和IL-6的轉錄水平被rhIL-37顯著抑制。同時發現rhIL-37還能明顯減少IL-17、IL-1b和IL-6的分泌。YE等[23]研究發現IL-37能抑制RA患者CD4+T細胞中IL-17的表達，降低RA患者Th17細胞數目，用rhIL-37培養RA患者PBMCs的CD4+T細胞，rhIL-37顯著降低了RA患者CD4+T細胞中IL-17mRNA的表達，并且發現IL-37通過限制了幼稚CD4+T細胞的Th17細胞增殖，而并非不限制Th17細胞的分化來減少Th17細胞數量。此外，YE還在動物實驗研究發現在膠原誘導的關節炎（collagen-induced arthritis，CIA）小鼠局部關節內注射腺病毒表達的IL-37（adenovirus vector expressing IL-37，Ad-IL-37）可抑制CIA的發展，與對照組小鼠相比，Ad-IL-37治療的小鼠關節炎的發生率降低以及相關癥狀明顯減輕。組織病理學檢查表明，與對照組相比，CIA治療的Ad-IL-37小鼠膝關節明顯減少滑膜增生、關節翳形成、軟骨損傷和骨侵蝕組織，而且經Ad-IL-37處理過的小鼠Ⅱ型膠原特異性IgG2a抗體的滑液水平大幅下降，綜上所述，IL-37通過抑制炎癥因子的表達和IL-17的作用，在RA中發揮重要作用。

4 總結與展望

作為IL-1家族的新成員，IL-37在人體器官和組織中廣泛表達。IL-37作為一種免疫抑制劑，在天然免疫反應和適應性免疫反應中起著重要的調節作用。IL-37可抑制多種炎癥細胞因子的表達。細胞內，IL-37與Smad3形成復合物，實現核易位，進而調節基因轉錄、抑制細胞因子的表達等。細胞外，IL-37通過與IL-18Rα結合，與IL-18BP形成復合物，從而發揮抗炎作用。目前對IL-37的研究主要集中在IL-37b上，對其他亞型的研究較少。此外，IL-37在RA的發生發展過程中也發揮了重要作用，具有良好的抗炎作用，未來可基于IL-37在RA中的作用，開發相關藥物用于治療或緩解RA疾病進程。

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（收稿日期：2021-03-17） （本文編輯：田婧）