追蹤SARS-CoV-2新型變種

在病毒突變方面，SARS-CoV-2還算不上“天賦異稟”。科學(xué)家估計(jì)，其含有3萬(wàn)個(gè)堿基的RNA基因組每月會(huì)有大約兩個(gè)單個(gè)堿基發(fā)生突變，其突變速率大約是流感病毒的一半，是艾滋病病毒的1/4。但在一年多的時(shí)間里，SARSCoV-2隨意增殖并從一個(gè)人體內(nèi)傳染到另一個(gè)人體內(nèi)，它不可避免地發(fā)展成一個(gè)基因多樣化的樹(shù)，分支出無(wú)數(shù)不同的變種。

許多變種——由一種特定的突變分類法來(lái)定義——相對(duì)來(lái)說(shuō)并不起眼。但科學(xué)家一直在密切關(guān)注三種迅速傳播的變種，這三種變種分別在英國(guó)、南非和巴西首次被發(fā)現(xiàn)，它們都擁有不同尋常的突變?nèi)骸Ｋ鼈兌及环N名為N501Y的突變，這種突變會(huì)影響刺突蛋白的受體結(jié)合域（RBD），病毒正是利用這種蛋白結(jié)合在人類細(xì)胞受體上并進(jìn)入細(xì)胞的。在細(xì)胞和動(dòng)物模型中進(jìn)行的研究表明，這種突變將SARS-CoV-2的第501號(hào)氨基酸——天冬酰胺替換為酪氨酸，可能使其能夠與ACE2受體更緊密地結(jié)合。

就其本身而言，這種突變并不罕見(jiàn)，但這些變種具有異常大量的其他突變，其中一些突變也發(fā)生在刺突蛋白上。伯爾尼大學(xué)的分子流行病學(xué)家艾瑪?霍德克羅夫特（Emma Hodcroft）告訴《大西洋月刊》說(shuō)，病毒行為的實(shí)質(zhì)性變化，比如傳播能力的增強(qiáng)，很可能是多重突變而非單一突變?cè)斐傻摹?/p>

類似的突變已經(jīng)在三個(gè)獨(dú)立的變種中出現(xiàn)，而且它們正在擴(kuò)散，這使得科學(xué)家懷疑它們可能具有進(jìn)化優(yōu)勢(shì)。

俄亥俄州立大學(xué)的分子病理學(xué)家丹尼爾?瓊斯（Daniel Jones）告訴《科學(xué)家》雜志：“它們的刺突蛋白中有8到10個(gè)多重突變，這些突變一次性疊加在了一起，這表明這種蛋白質(zhì)正在經(jīng)歷多重進(jìn)化和適應(yīng)過(guò)程。我們擔(dān)心的是，既然這是疫苗研發(fā)的目標(biāo)，并且也是抗體療法（例如再生元公司雞尾酒療法）的目標(biāo)，那么這可能是一個(gè)開(kāi)端，預(yù)示著病毒可以逃避抗體治療和疫苗覆蓋。”

突變對(duì)傳染性的影響

變得更具傳染性通常是很符合病毒的利益的，這樣它就能更快地傳播和復(fù)制。威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的病毒學(xué)家約翰?摩爾（John Moore）指出，在疫情早期，一種名為D614G刺突蛋白突變激增，在全球范圍內(nèi)占據(jù)了主導(dǎo)地位。人們普遍認(rèn)為，這種突變使病毒更具傳染性。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，首先在英國(guó)發(fā)現(xiàn)的D614G譜系的子代變種B.1.1.7也具有更高的傳染性，并已傳播到世界其他地區(qū)。它最近積累的17個(gè)突變中有8個(gè)突變發(fā)生在刺突蛋白中，這可能對(duì)ACE2結(jié)合和病毒復(fù)制有影響。紐約洛克菲勒大學(xué)的病毒學(xué)家狄?jiàn)W多拉?哈奇奧諾（Theodora Hatziioannou）解釋說(shuō)，如果病毒與體內(nèi)ACE2受體的結(jié)合更緊密，那么它一旦進(jìn)入機(jī)體后就更有能力感染該機(jī)體，并且在上呼吸道中產(chǎn)生更多的病毒顆粒，使其更容易傳播給其他人，尤其是在出現(xiàn)癥狀前這一階段。

她補(bǔ)充說(shuō)，在她看來(lái)，很難將病例激增（包括目前在英國(guó)發(fā)生的這一波病例激增）明確地歸因于單一因素（例如傳播能力的增加），而忽略其他驅(qū)動(dòng)因素（例如她認(rèn)為的無(wú)效的封鎖政策），“我并不是說(shuō)傳染性（增強(qiáng)）不會(huì)造成病例激增。我只是說(shuō)，這很難證明。”

據(jù)《華爾街日?qǐng)?bào)》報(bào)道，流行病學(xué)家估計(jì)，南非新變種B.1.351（也被稱為501Y.V2）的傳染性比優(yōu)勢(shì)譜系要高50%左右，因?yàn)樗膫鞑ニ俣群芸臁?/p>

現(xiàn)在就斷定一種肆虐于巴西的名為P.1的病毒變種是否天生更具傳染性還為時(shí)過(guò)早。該病毒于2021年1月12日在亞馬遜州首次被報(bào)道，它與瑪瑙斯市的病例災(zāi)難式激增有關(guān)。研究人員此前曾估計(jì)，瑪瑙斯市75%的居民已經(jīng)感染過(guò)SARS-CoV-2。但是，位于里約熱內(nèi)盧奧斯瓦爾多?克魯茲研究所的病毒學(xué)家帕奧拉?雷森迪（Paola Resende）說(shuō)，目前還不清楚是否是病毒本身的特性導(dǎo)致了病例數(shù)的激增，“在巴西，有著大量的派對(duì)，擁擠的酒吧，人們逛街不戴口罩。我認(rèn)為人們這樣的行為才是病例增長(zhǎng)的主要原因。”

帶有N501Y突變的SARS-CoV-2刺突蛋白模型（上），它影響與人類ACE2受體（下）結(jié)合

免疫系統(tǒng)逃逸

我們的免疫系統(tǒng)——尤其是抗體——是對(duì)付病毒的強(qiáng)大進(jìn)化力量。一些病原體，比如流感病毒，也可能是可導(dǎo)致普通感冒的冠狀病毒，會(huì)將自身的蛋白質(zhì)突變成新的形狀，以逃避抗體的攻擊，而抗體的攻擊通常會(huì)阻礙它們感染細(xì)胞，這一過(guò)程被稱為抗原漂移。哈奇奧諾和她的同事最近發(fā)表在bioRxiv上的一篇預(yù)印本文章表明，B.1.351變種中出現(xiàn)的RBD突變即是由抗原漂移引起的。該團(tuán)隊(duì)從接種了Moderna或輝瑞生物技術(shù)公司疫苗的人群身上提取出個(gè)體中和抗體，并在該抗體的存在下，將一種攜帶有SARS-CoV-2優(yōu)勢(shì)刺突蛋白的模式病毒傳代。根據(jù)與哪種抗體一起培養(yǎng)，模式病毒會(huì)根據(jù)培養(yǎng)環(huán)境中的不同抗體而逐漸產(chǎn)生單一突變——要么E484K，要么K417N，要么N501Y，而這些突變均存在于B.1.351中。哈奇奧諾說(shuō)，這表明“病毒在這些部位發(fā)生突變，以逃避抗體的攻擊”。

她提醒道，這種抗體逃逸型突變并不一定意味著病毒會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病或者能完全騙過(guò)免疫應(yīng)答。免疫系統(tǒng)的其他部分可以協(xié)助清除病毒。到目前為止，并沒(méi)有證據(jù)表明在南非或巴西發(fā)現(xiàn)的變種更致命。基于對(duì)若干數(shù)據(jù)集的分析，英國(guó)的科學(xué)家提出B.1.1.7病毒比之前的病毒株更為致命的“現(xiàn)實(shí)可能性”，但專家說(shuō)，得出這樣的結(jié)論還為時(shí)尚早。人們關(guān)心的另一個(gè)問(wèn)題是，被早前的變異病毒輕微感染后又痊愈的人，是否還會(huì)被新的變種感染。

在一項(xiàng)尚未經(jīng)過(guò)同行評(píng)議的研究中，南非的科學(xué)家通過(guò)測(cè)試44名COVID-19幸存者抗B.1.351變種的抗體效力，對(duì)這種可能性進(jìn)行了探究。值得注意的是，21名患者的血清樣本在體外無(wú)法中和病毒。與那些癥狀較輕的患者相比，來(lái)自病情較重的住院患者的抗體對(duì)病毒更有效。作者報(bào)告說(shuō)：“這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了抗原型不同的病毒變種再次感染的可能性。”

關(guān)于P.1病毒變種的信息較少，明尼蘇達(dá)州的衛(wèi)生官員于1月25日?qǐng)?bào)告在該州發(fā)現(xiàn)了這種變種，這是美國(guó)首次發(fā)現(xiàn)該變種。因?yàn)樗耐蛔兡Ｊ脚cB.1.351相似——即它共享E484K和K417N RBD突變——“有理由相信，如果對(duì)一種變種適用，那么對(duì)另一種變種也適用。”摩爾指出。

雷森迪和她的同事最近記錄了兩例被新的變種病毒再次感染的病例。其中一例即是由P.1引起的再次感染。另一例再次感染的病例則是由P.2引起的。P.2是一種備受關(guān)注的最新出現(xiàn)的同類型病毒變種，該變種整體變化較少，但包含有N501Y和E484K突變。鑒于已知SARS-CoV-2會(huì)發(fā)生再次感染（盡管很罕見(jiàn)），這種軼事性觀察并不能告知研究人員，再次感染的情況是否更有可能發(fā)生在新型變種身上。然而，“我們需要注意所有位于受體結(jié)合域的突變。”雷森迪說(shuō)道。

對(duì)疫苗效力的影響

這種位于RBD（絕大多數(shù)疫苗的靶點(diǎn)）的逃逸突變對(duì)接種過(guò)疫苗的人來(lái)說(shuō)可不是好兆頭，因?yàn)槔碚撋纤麄兒苋菀资艿叫滦妥兎N的感染。摩爾指出，雖然mRNA疫苗——如輝瑞生物技術(shù)公司和Moderna開(kāi)發(fā)的疫苗——更新起來(lái)相對(duì)簡(jiǎn)單，但尋求監(jiān)管批準(zhǔn)和生產(chǎn)新疫苗的過(guò)程并不簡(jiǎn)單。

對(duì)于B.1.1.7來(lái)說(shuō)，抗原逃逸并不算是大問(wèn)題，“因?yàn)橥蛔兊奈恢帽砻魉皇且环N逃逸突變，”摩爾說(shuō)，“就我所知，沒(méi)有人因?yàn)橛?guó)變種的疫苗有效性問(wèn)題擔(dān)心得睡不著覺(jué)。”事實(shí)上，輝瑞公司最近報(bào)告的初步數(shù)據(jù)表明，他們的mRNA疫苗對(duì)B.1.1.7變種與對(duì)源自武漢的病毒變種一樣有效。

雷森迪說(shuō)，在巴西，研究人員仍在調(diào)查P.1變種對(duì)其疫苗敏感性的影響。至于B.1.351變種，哈奇奧諾進(jìn)行的研究的第二個(gè)實(shí)驗(yàn)給出了一些啟示。她和她的同事對(duì)20名接種了Moderna或輝瑞公司疫苗的人含有抗體的血漿進(jìn)行了檢測(cè)。該團(tuán)隊(duì)測(cè)試了血漿對(duì)含有新冠病毒優(yōu)勢(shì)刺突蛋白和含有經(jīng)過(guò)改造的具有變種病毒RBD突變的假病毒的單獨(dú)或聯(lián)合作用。與含有原始刺突蛋白的假病毒相比，這些抗體在中和（含有經(jīng)過(guò)改造的具有變種病毒RBD突變的）假病毒方面的效果明顯較差，抗體效價(jià)下降至1/3～1/2。“差別真的很小。”她補(bǔ)充道，目前還不完全清楚為什么南非的團(tuán)隊(duì)在檢測(cè)了自然感染的幸存者的抗體對(duì)抗實(shí)際的RBD蛋白后，發(fā)現(xiàn)抗體效力下降得更厲害。

Moderna報(bào)告了對(duì)8名接種過(guò)該公司兩劑疫苗的人的血清進(jìn)行的單獨(dú)體外檢測(cè)的初步結(jié)果。據(jù)報(bào)道，該公司的科學(xué)家觀察到B.1.351變種的抗體效力與早先的變種相比有所下降，但是中和抗體的水平“仍然高于預(yù)期的保護(hù)水平”。B.1.1.7變種對(duì)抗體效價(jià)沒(méi)有影響。

摩爾說(shuō)：“人們（對(duì)疫苗）的擔(dān)心不無(wú)道理，但天不會(huì)塌下來(lái)。”一些研究人員指出，除了抗體之外，免疫記憶還有其他組成部分，可以防止新變種的嚴(yán)重再感染。而且，由于疫苗——至少是研究中檢測(cè)過(guò)的疫苗——十分有效，“即使抗體的有效性降低到1/10，疫苗仍然對(duì)病毒相當(dāng)有效。”西雅圖弗雷德?哈金森癌癥研究中心的進(jìn)化生物學(xué)家杰西?布魯姆（Jesse Bloom）告訴《紐約時(shí)報(bào)》。

哈奇奧諾預(yù)計(jì)，如果任由病毒變種長(zhǎng)時(shí)間繼續(xù)傳播，積累更多的突變，疫苗制造商可能必須在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)更新他們的疫苗，就像每年注射的流感疫苗一樣。目前，“我認(rèn)為疫苗仍然有效，”她說(shuō)，“但這只是個(gè)開(kāi)始。它產(chǎn)生了一丁點(diǎn)耐受性，然后等到出現(xiàn)下一組突變時(shí)耐受性增多了一點(diǎn)，再下一組突變時(shí)耐受性再增多一點(diǎn)，直到最終出現(xiàn)耐藥性更為顯著的東西。”

與此同時(shí)，新的變體正在出現(xiàn)。瓊斯和他的同事在俄亥俄州哥倫布市發(fā)現(xiàn)了一種新的變種，這種變種不像那三種主要變種那樣復(fù)雜，但卻擁有N501Y序列。他說(shuō)：“正是在2020年11到12月這一時(shí)間段內(nèi)，我們發(fā)現(xiàn)所有這些攜帶有N501Y突變的新出現(xiàn)的病毒在人群中的比例從低水平上升到非常顯著的高比例。”來(lái)自俄亥俄州的COH.20G/501Y變種病毒在美國(guó)其他地方也有出現(xiàn)，但其傳播速度很難確定。

在瓊斯最近研究的樣本中以及在其他中西部州頻繁出現(xiàn)的第二個(gè)突變位于刺突（S）RBD之外。“它位于一個(gè)控制S蛋白剪切的保守區(qū)域，這使得病毒發(fā)生功能性變化的可能性增加。”

L452R是另一種正在傳播的突變，它與最近在加利福尼亞州暴發(fā)的大規(guī)模疫情有關(guān)，但專家表示，尚不清楚它是否更具傳染性。

病毒變種是一種博彩游戲，摩爾表示：給病毒提供更多的宿主和更充足的時(shí)間來(lái)傳播的話，新的變種肯定會(huì)出現(xiàn)。雷森迪指出，好消息是，所有的變種，無(wú)論是現(xiàn)有的還是未來(lái)將會(huì)出現(xiàn)的，原則上都可以通過(guò)相同的措施加以控制：洗手，戴口罩，避免去擁擠的地方。

主要SARS-CoV-2變種比較

自COVID-19疫情出現(xiàn)以來(lái)，世界各地均出現(xiàn)了一系列SARS-CoV-2變種。最受關(guān)注的是最近在英國(guó)、南非和巴西發(fā)現(xiàn)的正快速傳播的變種。科學(xué)家懷疑，這些變種的特殊突變模式有可能影響它們的傳播能力、毒性和/或逃避部分免疫系統(tǒng)的能力。后者可能使疫苗誘導(dǎo)免疫或自然免疫SARS-CoV-2的人更容易再次感染新的變種病毒，這些可能出現(xiàn)的影響仍在研究中。

瑞士伯爾尼大學(xué)的分子流行病學(xué)家艾瑪?霍德克羅夫特（Emma Hodcroft）指出，科研人員也在密切關(guān)注其他一些變種，這些變種通常攜帶有一些不那么引人注目的突變。讓事情變得更加混亂的是，科學(xué)家尚未就新變種的標(biāo)準(zhǔn)化命名體系達(dá)成一致，一位研究人員稱這導(dǎo)致了命名法上的“烏煙瘴氣”。

以下是《科學(xué)家》雜志匯總的一些值得注意的病毒變種，它們與美國(guó)科研人員最近正在監(jiān)控的快速傳播相關(guān)。

資料來(lái)源 The Scientist