抗菌藥物暴露與耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染相關性的Meta分析

盧 菲，王佩華，宗志勇，2

(四川大學華西醫院 1. 感染性疾病中心; 2. 感染管理部,四川 成都 610041)

肺炎克雷伯菌是導致臨床感染的重要病原菌之一，且常對多種抗菌藥物不敏感，碳青霉烯類抗生素被認為是治療多重耐藥革蘭陰性菌的最后一道防線，但根據歷年CHINET耐藥性監測數據顯示，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素耐藥率不斷攀升，對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%、2.9%上升至2017年的20.9%、24.0%，且耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae， CRKP)常表現為泛耐藥或全耐藥[1]，意味著患者一旦發生CRKP感染，將很難找到有效的抗菌藥物治療。因此，CRKP已成為當前臨床抗感染的難題。為預防CRKP感染，有必要對其危險因素進行探究。

國內外多項研究[2-4]表明，CRKP感染或定植的常見危險因素包括抗菌藥物暴露、入住重癥監護病房(ICU)、侵入性操作、長期住院等。一項關于CRKP感染危險因素的Meta分析[5]結果顯示，抗菌藥物使用，特別是碳青霉烯類是CRKP感染最常見的危險因素；也有研究[6-7]報道，喹諾酮類及第三、四代頭孢菌素也是CRKP感染的獨立危險因素。現有關于抗菌藥物暴露與CRKP相關性的研究多為單中心、小樣本研究，尚無關于不同種類抗菌藥物暴露與CRKP相關性的Meta分析。另外，不同研究中對照組的選擇可能對CRKP感染危險因素的研究結果有一定影響，如以碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌(carbapenem-susceptibleKlebsiellapneumoniae， CSKP)感染患者或培養陰性患者作為對照組，與CRKP組進行比較。在有關碳青霉烯類耐藥的危險因素研究中，Harris等[8]發現，若采用敏感病原菌感染者作為對照組將會高估碳青霉烯類導致碳青霉烯類耐藥的風險，而Lepelletier等[9]的結論卻恰恰相反。

本文采用Meta分析的方法，歸納不同抗菌藥物暴露對CRKP感染或定植的風險，同時，也將探討此類研究中不同對照組對研究結果的影響。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、CBM、維普、萬方，并輔以手工檢索。檢索從建庫至2019年11月22日公開發表的文獻，采用自由詞與主題詞相結合的方法。中文檢索詞包括“肺炎克雷伯菌、碳青霉烯酶、碳青霉烯不敏感、碳青霉烯耐藥、危險因素、相關因素、病因、病例對照”，英文檢索詞包括“Klebsiellapneumoniae、Klebsiellarhinoscleromatis、carbapenem-resistant、carbapenem-resistance、carbapenemase-producing、risk、case-control”。對納入文獻的參考文獻進行手工檢索，查找可能符合納入標準的研究。對照組為CSKP的研究進入組1，對照組為未感染或定植的研究進入組2。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)病例對照研究，語種限中文和英文。(2)研究對象為住院患者，病例組為CRKP患者，對照組為CSKP、未感染或定植肺炎克雷伯菌者。(3)CRKP感染危險因素分析中提供關于抗菌藥物暴露的多因素logistic分析的比值比(odds ratio，OR)和95%置信區間(confidential interval，CI)。

1.2.2 排除標準 (1)重復發表的文獻或數據。(2)綜述、評論性文獻、系統評價、Meta分析等非原始研究。(3)多因素分析結果中無抗菌藥物暴露。(4)數據描述不詳、不完整或無法從文獻中獲得OR值及95%CI的研究。(5)2010年以前發表的文獻。

1.3 質量控制與評價 由兩名研究者根據納入與排除標準進行獨立文獻篩選和質量評價，遇分歧時請第三名研究者加入共同討論解決。采用Cochrane協作網推薦的非隨機研究偏倚風險評估方法(Newcastle-Ottawa scale，NOS)對納入研究的偏移風險進行評估。得分7分及以上為高質量研究。

1.4 原始資料的提取 經納入標準和排除標準篩選并通過質量評價后，從篩選出的每篇文獻中提取以下數據信息整理成表：第一作者信息、發表年份、研究地區、研究起止時間、研究類型、樣本量、比值比(odd ratio，OR)及95%抗菌藥物種類等。

1.5 統計分析 應用Revman 5.3軟件對所收集原始數據進行統計分析。效應量的合并采用一般倒方差法，異質性檢驗采用χ2分析，并采用I2評估異質性大小。當納入研究存在異質性時(I2≥50%，P<0.1)采用隨機效應模型進行Meta分析；當納入研究存在同質性時(I2<50%，P>0.1)采用固定效應模型進行Meta分析。分別采用固定和隨機效應模型進行分析，合并效應量采用Z檢驗，從其結果一致性檢測分析結果穩定性。通過繪制漏斗圖和采用Egger’s法量化檢測發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻的基本信息及質量評價 初步檢索出文獻2 178篇，剔除重復文獻555篇，對1 623篇文獻進行標題及摘要瀏覽，篩選出147篇文獻并閱讀全文，根據納入及排除標準，最后篩選出文獻40篇，發表時間為2011—2019年，均為病例對照研究，其中高質量研究共10篇。40篇研究中有32篇選取CSKP組作為對照組(納入組1)，8篇選取未感染或定植組作為對照組(納入組2)，兩組納入文獻質量評級及基本資料分別見表1。根據各研究多因素logistic回歸分析結果，將感染或定植前以下種類抗菌藥物的使用作為研究危險因素：任意抗菌藥物、碳青霉烯類、喹諾酮類、頭孢菌素、第三代或四代頭孢菌素、β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑、糖肽類。

2.2 危險因素Meta分析結果 見表2。組1：對各類抗菌藥物暴露進行異質性分析，任意抗菌藥物、喹諾酮類、頭孢菌素類、β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑的暴露無明顯統計學異質性(I2<50%)，故采用固定效應模型進行分析。根據分析結果，上述抗菌藥物的暴露均與CRKP感染風險增加有關，且結果具有統計學意義(P<0.01)。而碳青霉烯類、第三代或四代頭孢菌素、糖肽類抗菌藥物暴露存在統計學異質性，采用隨機效應模型分析，結果表明，碳青霉烯類及第三代或第四代頭孢菌素暴露與CRKP感染風險增高密切相關，且存在統計學意義，而糖肽類不存在統計學意義。

組2：對各類抗菌藥物暴露進行異質性分析，碳青霉烯類暴露無明顯統計學異質性，采用固定效應模型進行分析，結果表明，碳青霉烯類暴露與CRKP感染風險增加有關，結果具有統計學意義。β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析，結果表明，β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑與CRKP感染風險增加有關，且存在統計學意義。任意抗菌藥物暴露不存在統計學意義。

比較組1和組2分析結果，發現碳青霉烯類的合并效應量OR值在兩組中無明顯差別，而組2中β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑的合并效應量OR值較組1高，見圖1。

2.3 敏感性分析 分別采用固定效應模型和隨機效應模型對組1和組2各類抗菌藥物暴露因素進行分析，組2中任意抗菌藥物采用固定效應模型分析時OR值為2.02(1.41,2.90)，采用隨機效應模型分析時OR值為2.32(0.72,7.45)，包含了無效值1。余兩組中各類抗菌藥物分析結果均未見明顯差異，合并結果基本穩定，見表3。

2.4 發表偏倚 對納入文獻最多的組1中的碳青霉烯類抗生素進行發表偏倚分析，Egger’s法檢驗提示，未發現具有統計學意義的發表偏倚(P=0.083,95%CI：-4.42-0.29)，見圖2。

表1 抗菌藥物暴露與CRKP感染相關性Meta分析納入文獻基本資料及質量評級得分

續表1 (Table 1， Continued)

表2 抗菌藥物暴露與CRKP感染相關性的Meta分析結果

注：樹形圖A、B、C、D分別為組1碳青霉烯類，組2碳青霉烯類，組1 β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑，組2 β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑的合并效應量。

表3 抗菌藥物暴露與CRKP感染相關性Meta分析的敏感性分析結果

圖2 抗菌藥物暴露與CRKP感染相關性Meta分析的發表偏倚漏斗圖

3 討論

本研究首要目的是探究不同類型抗菌藥物與CRKP感染或定植的相關性，研究結果顯示，盡管對照組選擇不同，兩組均提示碳青霉烯類和β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑暴露增加了CRKP感染或定植的風險，組1還表明喹諾酮類和頭孢菌素類暴露可增加獲得CRKP的風險，此結論與相關研究[45-46]結論相同。而常被用作治療嚴重或耐藥革蘭陽性菌感染的糖肽類抗生素似乎與CRKP無明顯相關性，此結論與相關研究[12, 19]的觀點相悖， Zavascki等[47]研究成果也支持糖肽類抗生素誘導革蘭陰性菌耐藥性產生，原因可能是清除了腸道微環境中的革蘭陽性菌，而革蘭陰性菌被選擇出來。抗菌藥物誘導細菌耐藥的機制非常復雜，而且不同種類抗菌藥物誘導耐藥的機制不盡相同[46]，因此在研究抗菌藥物作為細菌耐藥危險因素研究時，有必要對抗菌藥物分門別類進行分析。

本研究次要目的是探討在抗菌藥物作為耐藥菌危險因素的研究中，對照組的選取對研究結果有無影響。目前，此類研究主要選取兩類人群作為對照：目標細菌感染陰性組(未感染組)[37-38]或感染敏感菌株組[10-11]，且后者多見。研究發現，兩種選擇均存在局限性。若選擇未感染組與耐藥目標菌株進行比較，篩選出的危險因素實際包括兩部分，分別為感染和耐藥的危險因素，而無法辨別哪些危險因素與耐藥相關；若選擇敏感菌株與目標耐藥菌株進行比較，敏感菌感染者則不能代表整個可發生耐藥菌感染的人群，畢竟臨床上的耐藥菌感染者并不都是先感染敏感菌，然后發展成耐藥菌，很多患者初發感染即為耐藥菌[48]。本研究中碳青霉烯類抗生素的合并效應量OR值在組1和組2中相似，而組2中β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑的合并效應量OR值較組1高，尚未發現這兩類研究之間存在確切的夸大或縮小研究效應量的趨勢，但確實存在差異，說明對照組的選擇對研究結果有一定影響，需根據研究目的慎重選擇。Kaye等[48]認為針對耐藥菌的病因學研究方面，病例-病例-對照研究可以部分克服上述兩類研究的局限，相較于傳統病例-對照研究信息量更豐富，偏差更小，值得推廣。

本研究存在以下局限：納入研究為回顧性觀察性研究，對病因學的論證強度較低；其次，由于不同國家和地區經濟水平及醫療條件等不同，可能會導致各類抗菌藥物的使用在分布上存在差異，由此也會影響研究結果的準確性；第三，患者的基礎疾病復雜，未根據病情做分層討論。

綜上所述，抗菌藥物暴露會增加CRKP感染風險，為減少耐藥發生，應加強抗菌藥物合理、規范使用，優化感染及耐藥診斷方法，鼓勵新型抗感染治療方法的研究，加強微生物及其耐藥性的監測。在抗菌藥物作為微生物耐藥危險因素的觀察性研究中，對照組的選擇會對研究結果產生一定影響，應根據自身研究特點謹慎選擇。