姜黃素抗炎作用在疾病治療中的研究進(jìn)展

孫藝洋 彭子熠 趙雨鑫 孔凡博 王慧

【摘要】 姜黃素是一種脂溶性多酚類化合物，是姜黃發(fā)揮藥理作用的主要成分，是從姜黃的根莖中提取得來的。目前研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素具有抗炎、抗腫瘤、抗纖維化、抗氧化應(yīng)激等藥理作用。在臨床研究中，抗炎治療一直是重點(diǎn)。近年來對(duì)姜黃素抗炎作用的研究越來越受關(guān)注，因其強(qiáng)大的抗炎活性被廣泛應(yīng)用于各種炎癥相關(guān)性疾病的治療中，如糖尿病腎病、阿爾茨海默病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、非酒精性脂肪肝、動(dòng)脈粥樣硬化、結(jié)腸炎等。本文旨在通過歸納姜黃素抗炎作用，為臨床上治療炎癥性疾病提供參考。

【關(guān)鍵詞】 姜黃素 抗炎作用 糖尿病腎病 阿爾茨海默病 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

Research Progress on Anti-inflammatory Effect of Curcumin in Disease Treatment/SUN Yiyang， PENG Ziyi， ZHAO Yuxin， KONG Fanbo， WANG Hui. //Medical Innovation of China， 2021， 18（27）： -184

[Abstract] Curcumin is a fat-soluble polyphenol compound. It is the main ingredient in turmeric for its pharmacological effects， which is extracted from the root and stem of turmeric. Current studies have found that curcumin has anti-inflammatory， anti-tumor， anti-fibrosis， anti-oxidative stress and other pharmacological effects. In clinical research， anti-inflammatory treatment has always been the focus. In recent years， the research on curcumin’s anti-inflammatory effect has attracted more and more attention. Because of its strong anti-inflammatory activity， curcumin is widely used in the treatment of various inflammatory related diseases， such as diabetic nephropathy， Alzheimer’s disease， rheumatoid arthritis， non-alcoholic fatty liver disease， atherosclerosis， colitis and so on. This paper aims to summarize the anti-inflammatory effect of curcumin and provide reference for the clinical treatment of inflammatory diseases.

[Key words] Curcumin Anti-inflammatory effect Diabetic nephropathy Alzheimer’s disease Rheumatoid arthritis

First-author’s address： Qiqihar Medical College， Qiqihar 161006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.27.045

姜黃素（curcumin）分子式為C21H20O6，是從姜黃根莖中提取出來的一種脂溶性多酚類化合物，是姜黃發(fā)揮藥理作用的主要成分，其耐光耐熱性差，毒性極小。國內(nèi)外學(xué)者通過對(duì)姜黃素進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗纖維化、抗腫瘤等藥理作用。炎癥是炎癥介質(zhì)和轉(zhuǎn)錄因子相互作用的結(jié)果。抗炎治療一直是臨床研究的重點(diǎn)。姜黃素可通過抑制炎癥介質(zhì)和轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮生物學(xué)作用，并可協(xié)同增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的作用，達(dá)到有效抗炎效果[1]。姜黃素由于其強(qiáng)大的抗炎活性被廣泛用于治療各種炎癥相關(guān)性疾病，如糖尿病、阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）等[2]。近年來，姜黃素抗炎作用被廣泛關(guān)注，許多學(xué)者對(duì)姜黃素在疾病治療中的抗炎作用做出了研究，本文就國內(nèi)外姜黃素抗炎作用在疾病治療中的研究進(jìn)展做如下歸納和總結(jié)。

1 姜黃素對(duì)糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）的抗炎作用

DN是糖尿病的并發(fā)癥之一，近年來發(fā)病趨勢(shì)日益增加。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及炎癥、氧化應(yīng)激、腎功能損傷、腎間質(zhì)纖維化等[3]。炎癥細(xì)胞因子在DN的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，是DN的主要發(fā)病機(jī)制之一[4-5]。近幾年的研究表明，姜黃素對(duì)DN炎癥有抑制作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)姜黃素處理高糖水平HK-2細(xì)胞后，NLRP3的表達(dá)降低，caspase-1和IL-1β的激活明顯受到抑制，提示姜黃素可以通過抑制NLRP3炎癥小體的激活來抑制DN的進(jìn)展[6-7]。陳靜等[8]構(gòu)建了DN大鼠模型，給藥治療后進(jìn)行其相關(guān)炎癥因子水平的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)姜黃素可以通過上調(diào)miaR-146a mRNA的表達(dá)，靶向調(diào)控Traf6抑制NF-κB介導(dǎo)的促炎因子TNF-α和IL-1β等基因mRNA表達(dá)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)姜黃素衍生物C66可減少高糖刺激下TNF-α的產(chǎn)生，抑制高糖誘導(dǎo)所致的IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-12表達(dá)增加，抑制JNK/NF-κB信號(hào)通路的激活，從而預(yù)防DN的發(fā)生進(jìn)展[9]。趙師岳[10]在此基礎(chǔ)上研究發(fā)現(xiàn)姜黃素衍生物C66使促炎因子ICAM-1、VCAM-1、MCP-1的表達(dá)下降，以此來發(fā)揮其對(duì)腎臟的保護(hù)作用。文獻(xiàn)[11]發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過逆轉(zhuǎn)TLR4活化的caveolin-1 Tyr（14）磷酸化來抑制炎癥因子的作用，從而改善DN。Hongjin等[12]研究認(rèn)為，姜黃素類似物J17的抗炎作用與P38和AKT信號(hào)通路被抑制有關(guān)。Altamimi等[13]研究證實(shí)姜黃素可以抑制caspase-3活化，降低轉(zhuǎn)化生長因子β-1（TGF-β1）mRNA和蛋白水平，降低炎性細(xì)胞因子水平，起到DN抗炎治療作用，但其具體抗炎機(jī)制尚待研究。

2 姜黃素對(duì)AD的抗炎作用

AD是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性病變。姜黃素在神經(jīng)系統(tǒng)具有抗氧化、抗炎等作用，對(duì)AD的治療及預(yù)防發(fā)揮了一定作用。Fadus等[14]研究表明，姜黃素可通過抑制核因子（NF）-κB信號(hào)通路減少BV2細(xì)胞和GFAP的活化，減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生，由此改善膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥。鄧鈺雙[15]建立了AD的細(xì)胞模型，研究發(fā)現(xiàn)姜黃素通過DNA甲基化途徑上調(diào)NEP，從而抑制NEP介導(dǎo)的AKT/NF-κB信號(hào)通路活性，下調(diào)通路下游炎癥相關(guān)基因iNOS、COX-2的蛋白水平，從而減輕AD的炎癥反應(yīng)。李凡[16]研究證實(shí)姜黃素可以通過抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路的表達(dá)來降低TNF-α、IL-6和NO的含量。

3 姜黃素對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的抗炎作用

RA是一種慢性自身免疫疾病。Dai等[17]研究表明，姜黃素抑制了mTOR通路，進(jìn)而抑制了RA大鼠血清和滑膜中TNF-α的產(chǎn)生。此外，研究證明姜黃素可以降低RA大鼠IL-6、IL-7的水平，但具體機(jī)制仍不明確，尚待研究[18-19]。Tianyi等[20]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以通過激活自噬和抑制NF-κB信號(hào)通路抑制IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡，從而起到抗炎、保護(hù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用。Wang等[21]研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)姜黃素可以減輕大鼠關(guān)節(jié)腫脹程度，體外姜黃素可以抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥RAW264.7細(xì)胞中IκB-α的降解，減少COX-2的生成。

4 姜黃素對(duì)非酒精性脂肪肝的抗炎作用

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。其類型多樣，臨床表現(xiàn)也不相同。姜黃素可以通過其抗炎作用起到對(duì)NAFLD的保護(hù)作用。Afrin等[22]通過研究發(fā)現(xiàn)，在NASH模型的小鼠中，姜黃素可以顯著降低干擾素γ（IFN-γ）、IL-1β誘導(dǎo)蛋白等促炎因子和氧化應(yīng)激的表達(dá)，以及TLR4和NF-κB的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。說明姜黃素可通過抑制HMGB1-NF-κB的轉(zhuǎn)錄，阻滯NASH進(jìn)程。吳鵬波等[23]建立NAFLD細(xì)胞模型，給予姜黃素治療，通過檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)姜黃素干預(yù)后，HepG2細(xì)胞上清液TNF-α、IL-6水平明顯降低，且NF-κB和Caspase-3/9蛋白表達(dá)降低。提示姜黃素可以通過其抗炎作用保護(hù)NAFLD。Mahmouda等[24]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α在NAFLD發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用，刺激核因子κB（NF-κB）。應(yīng)用姜黃素后，TNF-α和血清炎癥標(biāo)志性CRP明顯降低。

5 姜黃素對(duì)脈粥樣硬化（AS）的抗炎作用

AS是一種緩慢進(jìn)行性疾病。研究表明，其特征是動(dòng)脈慢性炎癥[25]。范愛月等[26]通過建立AS家兔模型，造成了家兔AS炎癥不穩(wěn)定，進(jìn)行相關(guān)炎性因子檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其釋放了大量炎性因子，hs-CRP、IL-6、TNF-α等均顯著升高，而姜黃素治療組上述指標(biāo)明顯降低，說明姜黃素起到了顯著抗炎作用。潘海龍[27]通過復(fù)制大鼠AS模型檢測(cè)與動(dòng)脈粥樣硬化炎癥及脂質(zhì)代謝相關(guān)的炎癥因子PI3K/AKt信號(hào)通路蛋白的表達(dá)量。結(jié)果表明，姜黃素可以使PI3K/AKt基因及其蛋白的表達(dá)明顯下降，并可能經(jīng)由此通路調(diào)節(jié)炎性因子的凋亡，明顯降低血清TC、TG、LDL水平及抑制大鼠模型主動(dòng)脈炎性因子IL-6、TNF-α的生成，降低脂質(zhì)成分的堆積及減少主動(dòng)脈炎性浸潤。Ouyang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以通過ERK信號(hào)通路抑制HIF-1α誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡和炎癥，降低IL-6和TNF-α的表達(dá)。

6 姜黃素對(duì)結(jié)腸炎的抗炎作用

結(jié)腸炎是指各種原因引起的結(jié)腸炎癥性病變。當(dāng)促炎因子與抑炎因子平衡被打破，可造成炎性損傷。姜黃素抗炎作用可用于治療結(jié)腸炎的炎性損傷。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)促炎因子和抑炎因子間的平衡可緩解其黏膜損傷[29-30]。王垚等[31]通過復(fù)制實(shí)驗(yàn)性小鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型，給予姜黃素治療，經(jīng)治療后，結(jié)腸組織中的GM-CSF、IL-2、IL-12P40、和IL-21的表達(dá)均明顯降低，而IL-4、IL-15表達(dá)水平均明顯升高。說明姜黃素可以通過調(diào)控這些因子從而維持促炎因子和抑炎因子間的平衡，達(dá)到治療結(jié)腸炎的目的。王丹妮[32]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以通過抑制Notch信號(hào)通路中Notch1及DLL1蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制IL-17、TNF-α蛋白表達(dá)，減輕結(jié)腸黏膜炎癥反應(yīng)。劉純寶等[33]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以減輕結(jié)腸炎兔模型的炎癥反應(yīng)，其作用機(jī)制可能是通過抑制VCAM-1表達(dá)、減少免疫細(xì)胞的募集從而發(fā)揮抗炎作用。但具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步探究。

7 結(jié)論與展望

姜黃素作為傳統(tǒng)中草藥，有著悠久的研究歷史，并逐漸成為研究熱點(diǎn)。在臨床上具有更好的發(fā)展前景。近年來，國內(nèi)外許多學(xué)者均在研究姜黃素在臨床抗炎中的應(yīng)用。炎癥性疾病體現(xiàn)在機(jī)體的各個(gè)方面，從疾病類型可劃分為心血管疾病、腦部疾病、呼吸道疾病、消化道疾病以及激素類疾病等。盡管姜黃素在炎癥性疾病中的治療作用研究日益進(jìn)展，通過其抗炎作用抑制了上述疾病發(fā)展中炎癥因子的活性及促炎因子的表達(dá)。但目前的研究大多從姜黃素抑制各類信號(hào)通路，從而改善蛋白表達(dá)、減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而降低TNF-α、IL-1β等炎性因子，對(duì)于通過其他途徑發(fā)揮其抗炎作用的研究還有待完善。同時(shí)姜黃素在炎癥性疾病中的研究還有所局限，急需加快研究步伐。對(duì)于未來姜黃素抗炎作用的研究，可以從以下幾個(gè)方面入手，（1）炎性小體的激活在炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵作用。目前只發(fā)現(xiàn)姜黃素可以抑制NLRP3炎性小體的激活，從而調(diào)節(jié)炎性因子水平，起到抗炎治療作用，還不夠全面。將來可以對(duì)姜黃素對(duì)NLRC4炎性小體和AIM2炎性小體的激活和調(diào)節(jié)作用展開研究。（2）2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2）是最新發(fā)現(xiàn)的新型固有淋巴細(xì)胞群體，有研究證明ILC2在炎癥性疾病發(fā)展過程中發(fā)揮作用，將來可以嘗試研究姜黃素能否通過對(duì)ILC2的作用發(fā)揮其抗炎作用。（3）近年研究發(fā)現(xiàn)趨化因子配體21（CCL21）參與了多種慢性炎癥性疾病的發(fā)病過程。將來可以研究姜黃素能否通過抑制CCL21的表達(dá)，從而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。相信隨著研究人員對(duì)姜黃素抗炎作用在疾病治療中的進(jìn)一步研究，有效衍生物的研制開發(fā)，姜黃素抗炎作用在疾病中的應(yīng)用將得到更加廣泛的認(rèn)可。同時(shí)為姜黃素在臨床抗炎上應(yīng)用提供更多的可能性。

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（收稿日期：2021-08-02） （本文編輯：姬思雨）