不同促甲狀腺激素參考區間應用于廈門地區健康成人的臨床價值探討

尹向飛，黃勝，王友祥，連建謙，梁小亮

（1.廈門醫學院附屬第二醫院檢驗科，福建 廈門361021，2.莆田學院藥學與醫學技術學院2015級，福建 莆田351100）

甲狀腺功能障礙是臨床上最常見的內分泌疾病之一,臨床實驗室的甲狀腺功能檢測結果對該疾病的規范診治尤為重要。血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）作為判斷患者亞臨床（輕度）和原發性甲減（或甲亢）最敏感的篩查試驗[1]，故甲狀腺功能狀態的診斷主要受血清TSH參考區間的有效性影響[2]。很多專家認為TSH的參考區間上限有向低值方向移動的趨勢[3]，但內分泌學界對于此爭議尚未達成共識。本實驗室通過回顧分析已有的資料，對本室現用的參考區間，以及檢驗學會推薦的通用TSH參考區間0.4~4.0mIU/L[4]，和部分專家建議的更理想參考區間0.3~3.0mIU/L[4]，進行了臨床有效性驗證，報告如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象 本次研究資料提取自廈門醫學院附屬第二醫院的檢驗科LIS系統,來自于2015年11月至2018年11月來院健康體檢的人群,所有人對體檢資料納入公共健康平臺知情同意,并被承諾保護其隱私。對人群作出篩選后共納入1994例。樣本人群年齡中位數33歲；其中男性868例，年齡20~88歲，女性1126例，年齡20~90歲。

納入標準：⑴20歲以上無重大疾病的體檢者；⑵樣本均為早晨8:00~11:00采集血樣并分離血清，當天完成檢測；⑶檢測項目為TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）及抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab），部分樣本同時檢測有抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）和/或抗促甲狀腺激素受體抗體（TR-Ab）。

排除標準：⑴甲狀腺疾病個人史或家族史；⑵有可觸及的甲狀腺區疼痛和甲狀腺腫；⑶妊娠期或哺乳期婦女；⑷嚴重感染和腫瘤、心血管疾病、肢體缺如等。

1.2 標本采集和檢測 所有研究對象均在早上8:00-11:00空腹使用含促凝劑的真空采血管(威海威高,含促凝劑5ml紅頭管),采集肘靜脈血3～5ml，待血液凝固后3000r/min離心10min,分離血清5h內上機檢測。所有樣本TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TGAb、TR-Ab均在同一臺儀器（Roche E 601）檢測，使用Roche公司配套試劑和校準品，室內質控選用BIO-RAD公司免疫學質控品和Roche公司甲狀腺相關抗體檢測配套質控品。TSH、FT3、FT4參加衛生部室間質評成績均合格，TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab每年均參加本地區同質實驗室比對合格。

1.3 統計學分析 所有數據應用SPSS 22.0軟件進行統計分析。分類統計不同TSH參考區間的真陽性率、假陽性率、真陰性率、假陰性率。不同TSH參考區間組間率的比較采用卡方檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。正態分布資料以x±SD表示，偏態分布資料以中位數/全距（M/D）表示。

分類統計標準：TSH在參考區間之內為陰性，即TSH陰性,反之為TSH陽性。FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab全部在參考區間之內，即全部為陰性結果，稱為AT陰性。FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab中至少一項不在參考區間之內，即至少一項為陽性，稱為AT陽性。本研究將TSH陽性且AT陽性與相應區間TSH陽性的例數之比稱為真陽性率；TSH陽性且AT陰性與相應區間TSH陽性的例數之比稱為假陽性率；TSH陰性且AT陰性與相應區間TSH陰性的例數之比稱為真陰性率；TSH陰性且AT陽性與相應區間TSH陰性的例數之比稱為假陰性率。

2 結果

現行區間、通用區間和推薦參考區間在判斷甲狀腺功能正常的診斷性能方面三者均無統計學意義(P＞0.05)。但在TSH異常的陽性人群中發現，“推薦參考區間”判斷亞臨床甲減(僅TSH升高而其它檢測指標正常)的比例顯著高于其它兩個參考區間(P均<0.001)，同時將AT陽性的病例診為甲狀腺功能異常的比例顯著低于其它兩個參考區間(P均<0.001)。

在TSH在3.01~4.2mIU/L的人群中(共304例)，AT陰性但TSH“推薦參考區間”診為陽性共196例,占64.47%；AT陽性但TSH“現行參考區間”判為陰性共108例，占35.53%。

3 討論

目前，國內甲狀腺功能檢測設備多樣，主流平臺即有西門子、貝克曼、羅氏等，試劑多樣，不同品牌廠家由于檢測原理和試劑特異性不同，TSH參考范圍存在差異[5]。已知影響TSH水平的因素很多[6]，包括碘營養狀況等普遍因素，推斷各地區健康人群的TSH水平應有差異。而臨床醫師診斷多根據實驗室提供的參考區間進行判斷,不適宜的TSH參考區間將影響到甲狀腺疾病的及時診斷與正確治療,會造成臨床對患者甲狀腺功能狀態的錯誤評估。

表1 一般資料

表2 不同參考區間診斷效能資料（n=1994）

在國內,中國醫科大學IITD團隊通過前瞻性研究2727名TSH在參考范圍(0.3~4.8 mIU/L)內的個體,得出TSH在1.0~1.9mIU/L范圍內的個體，5年后發生甲狀腺功能異常的幾率最低[7]，故建議將血清TSH上限降低到1.9mIU/L。盡管國際內分泌協會未對此表示贊同,但很多專家仍普遍認為現在TSH的參考區間上限定的過高。一方面是因為早期制定參考區間時選定的健康人群中可能混雜有部分甲減患者，另一方面，受限于當時抗甲狀腺抗體篩查手段靈敏度不高,部分抗體陽性人群沒有進入篩選組。

抗甲狀腺抗體水平特別是TPO-Ab陽性會明顯增加顯性甲減的發生率[8]。Hanford研究提示TSH分布限值上調呈現“長尾”與TPO-Ab陽性率增加相關[9]。英國Whickham研究發現當TSH>2mIU/L時,患者惡化為顯性甲減的發生率每年2%，如果甲狀腺類抗體陽性,其顯性甲減發生率每年升至4%；第一次隨訪時TSH升高或者甲狀腺類抗體陽性，甲減的發生率增加8倍；如果兩者都存在，甲減的發生率增加高達40倍[10]。因此，本文將TPO-Ab列為了判斷潛在甲狀腺功能異常的關鍵指標。

本文研究對象是在本院的體檢人群,除外明顯易判的甲狀腺功能異常人群，沒有職業限制，包括放射性核元素等相關影響甲狀腺功能狀態的工作人員,包括很大一部分無臨床表現但甲狀腺功能檢測指標異常的人群。不同于建立TSH參考范圍時所需要嚴格篩選的健康人群。這部分人群體檢時沒有發現甲狀腺功能異常的體征和癥狀，TSH全部小于10mIU/L，是否有甲狀腺功能異常主要依靠TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab這些指標進行判斷。TSH在國內多選為主要體檢篩查指標，本文以TSH陽性合并其它指標陽性為臨床甲狀腺功能異常,而TSH陰性合并其它指標陰性為甲狀腺功能正常。在沒有臨床指征輔助時TSH參考范圍的設置直接影響結論的判斷,總體檢測指標的符合度即是我們判斷該參考范圍臨床診斷價值高低的標準。本研究中因是體檢人群，運用現有參考區間判斷陰性的人群很少有持續隨訪的,故缺乏足夠數量的隨訪資料，但有11例TSH在3.0~4.0mIU/L之間的人員有隨訪資料,其中7例三年中檢測兩次AT均陰性，4例三年中檢測至少三次AT均陰性。

臨床上對判斷亞臨床甲減的人群,特別是TSH小于10mIU/L的人群，需持續隨訪。因血清TSH水平有晝夜節律變化,特別是甲減的人群因TSH升高變化更明顯，有時并不會持續高于參考值，英國學者Shields BM[11]針對65名亞臨床甲減患者通過5年的隨訪，只發現24.6%的人持續高TSH(TSH＞4.5mIU/L)。低的TSH上限可以增加甲狀腺功能正常判斷的安全性,但是會明顯增加亞臨床甲減人群的數量，是否會造成過度診斷和治療值得思考。而且現行區間認為用適宜劑量L-甲狀腺素的患者，下調TSH上限值后，L-甲狀腺素劑量可能需要額外的補充。結合本文結果，單純下調TSH參考上限(0.3~3.0mIU/L)后并沒有提高甲狀腺功能正常人群的篩檢性能，反而可能會使約64.5%的人群有過度診斷為亞臨床甲減的擔擾。

在現有的甲狀腺功能檢測條件下,我室現用的TSH參考區間和通用參考區間適用于本地區人群有著接近的診斷性能。因TSH呈偏態分布，通用區間0.4~4.0mIU/L與現行參考區間0.27~4.2mIU/L囊括的正常人群絕大部分重疊,同時通用區間更方便臨床記憶，也可用于本檢測系統。